高福一直担心的ADE是什么？Nature子刊重磅综述：ADE效应与新冠疫苗治疗

本文作者：麦田兔子  转载留言即可

疫苗和抗体药物的一个主要目标是产生抗体，通过阻断病毒与其细胞受体结合或与细胞膜的融合作用阻止新冠病毒（SARS-CoV-2）进入细胞。然而，基于抗体的疫苗及药物疗法的一个潜在障碍是：抗体依赖性增强（Antibody dependent enhancement，ADE）效应。已有研究表明，抗SARS-CoV-2抗体可能通过ADE效应来加剧COVID-19症状。

9月12日，以“疫苗创新与公众健康”为主题的首届大湾区疫苗峰会在深圳举办。中国疾控中心主任高福院士在大会中明确表示，“我们面临的最大挑战就是大家讨论的ADE效应，再加上成本，价格能不能降下来？”而此前，高福院士也曾强调：“目前新冠疫苗ADE没有定论，必须要有经同行评审的数据公布才能说话”

近日，来自澳大利亚彼得·多尔蒂感染和免疫研究所等机构的研究者们在Nature microbiology发表了名为“Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies”的综述文章，讨论了ADE在SARS-CoV-2中的可能机制；并概述了降低几种疫苗和治疗方法风险的原则及正在开发的疗法；最后总结了哪些类型的研究可能用于揭示ADE在COVID-19疾病病理中的相关性，以评估基于抗体预防SARS-CoV-2的风险和机会。

ADE发生机制

所谓的ADE效应是指某些病毒特异性抗体(一般多为非中和抗体)与病毒结合后，结合了病毒的抗体可通过其抗体Fc段与某些表面表达FcR的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞。一般认为，在使用疫苗或抗体治疗病毒感染时，如果产生的抗体效价不高或者非中和抗体时，就会产生ADE效应。这时，抗体不但不抑制病毒反而会介导病毒侵入细胞，加重感染。登革病毒便是通过增强感染引起临床ADE的典型例子。根据ADE参与的分子机制不同，ADE可大致分为两种不同的类型:

• 增强病毒感染的方式: 靶细胞的高感染率是通过增强Fc-FcR相互作用介导的抗体依赖方式发生的。在该方式中，非中和抗体与病毒表面结合，并将病毒直接输送到巨噬细胞中，巨噬细胞将病毒内化并发生感染。可以通过体外试验检测表达FcγRIIa的细胞(如单核细胞和巨噬细胞)的抗体依赖性感染。
• 增强免疫活性的方式: 该方式主要是抗体依赖的过多FC介导的效应功能和免疫复合物导致疾病加剧并发生免疫反应，通过启动一个强大的免疫级联来增强呼吸道疾病。通常在此过程中发挥作用的是非中和抗体。这种类型的ADE通常可通过免疫病理和炎症标记物进行体内检查，与呼吸道病毒感染显著相关。RSV和麻疹是增强免疫激活引起ADE的典型例子。补体级联的过度激活已被证明会导致COVID-19和SARS的炎性肺损伤。

到目前为止的研究显示巨噬细胞不是SARS-CoV-2感染的生产性宿主。与COVID-19病理相关的ADE最可能的机制是抗体-抗原免疫复合物的形成，导致肺组织中免疫级联的过度激活。

ADE在病毒性疾病中发生的两组机制

SARS-CoV-2疫苗的ADE风险

在动物模型中进行的SARS-CoV免疫研究显示，疫苗在保护效力、免疫病理和潜在ADE方面产生的结果存在很大差异。但是，在没有证据表明感染或疾病增强的情况下，能够诱导抗S蛋白的中和抗体的疫苗能够有效保护动物免受SARS-CoV感染。所以可以诱导高中和性抗体滴度的SARS-CoV-2人类免疫策略在增加治疗几率并减少ADE风险方面存在较大优势。

已有研究证实注射灭活SARS-CoV-2疫苗的恒河猴高表达中和抗体，且存在剂量依赖性的保护作用，但没有表现出疾病增强的现象。

ADE和重组抗体干预

抗SARS-CoV-2 S蛋白的单克隆抗体也具有COVID-2019治疗的潜在价值。最近在B细胞筛选和抗体发现方面的进展使得从恢复期人体供体和免疫动物模型中快速分离高效的抗SARS-CoV-2中和抗体成为可能，并为重新设计之前已鉴定完成的SARS-CoV抗体提供可能。目前针对单克隆抗体的临床试验正在进行中，一些人类临床试验也加入了FcR敲除突变，以进一步降低ADE风险。临床前数据表明，单克隆抗体可以保护小鼠和叙利亚仓鼠对抗SARS-CoV-2，而不增强感染或疾病，当单克隆抗体浓度下降到保护阈值以下时，ADE的风险可能会增加。

恢复期血浆治疗（Convalescent plasma，CP）

在缺乏有效的抗病毒药物治疗情况下，恢复期血浆(CP)疗法已被用于治疗感染病毒的重症患者。虽然理论上存在CP抗体可通过ADE增强疾病的风险，但感染SARS-CoV和MERS-CoV的病例报告显示，CP治疗是安全的。对于COVID-19重症患者，CP治疗的潜在好处尚不清楚，因为重症患者可能已经产生了抗SARS-CoV-2的高抗体滴度。文中建议在高危人群中预防性使用CP，包括具有潜在感染风险的人群如一线医护人员和有新冠肺炎确诊病例接触史者。与治疗性使用相比，预防性使用CP可能带来更低的ADE风险，因为与已感染病毒的机体相比，病毒早期传播时相关的抗原负荷更低。

由于CP的精确组成在不同的治疗患者和治疗方案中差异很大，CP治疗一般是一对一的方案，所以很难量化。为了减轻CP治疗和预防中潜在的ADE风险，可以对血浆供者进行高中和抗体滴度的预筛选，纯化抗S抗体，避免其他SARS-CoV-2抗原的非中和抗体引起ADE的风险。

最后：

作者提出，在COVID-19疫苗研究过程中，下面几点需要关注：

1. 在人体功效试验期间，应密切实时监测COVID-19疫苗的安全性，特别是理论上可能导致免疫病理的疫苗模式。
2. 在叙利亚仓鼠模型中增加的疫苗研究结果可能提供关键的临床前数据，因为叙利亚仓鼠复制人类COVID-19免疫病理比恒河猴模型更为接近。
3. 针对SARS-CoV-2的非中和单克隆抗体也可以在感染前或感染后在仓鼠模型中使用，以确定非中和抗体是否会增强疾病。

目前的临床数据尚未完全确定ADE在人类COVID-19病理中的作用。通过免疫疗法可减少ADE风险，如诱导或提供高滴度的中和抗体，而不是低滴度的非中和抗体。在SARS、中东呼吸综合征等人类呼吸道病毒感染中观察到ADE，这表明SARS-CoV-2疫苗和基于抗体的干预措施存在ADE的实际风险。评估动物和临床实验的ADE，平衡ADE相关的安全风险和干预效果对COVID-19的研制至关重要，所以实现针对COVID-19的大规模医疗干预迫切需要这类证据。

参考文献：

LeeWS, Wheatley AK, Kent SJ, DeKosky BJ. Antibody-dependent enhancement andSARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat Microbiol. 2020;5(10):1185-1191.doi:10.1038/s41564-020-00789-5

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