英文题目：Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma
发表杂志：Cell发表时间：2021年1月21日肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是肝癌的主要类型，占肝癌病例的75%-85%，手术切除是最有效的治疗方法，然而，肿瘤复发的高发生率（术后5年为50%-70%）阻碍了生存率的提高，术后2年内的早期复发占复发肝癌病例的70%，与术后复发相关的分子机制目前仍知之甚少。 肿瘤是一个复杂的生态系统，由异质细胞类型（包括恶性细胞、免疫细胞和基质细胞）之间的时空相互作用来决定的。了解细胞类型之间的相互作用对于理解肿瘤的发展、预后和治疗至关重要。近年来，尽管对HCC的临床疗效并不令人满意，免疫检查点阻断剂（ICBs）在几种类型的肿瘤中显示出临床疗效。免疫微环境可能影响ICBs的治疗效果。因此，深入解析肝癌中的肿瘤生态系统可以提供免疫逃避机制，可能有助于设计更有效的肝癌免疫治疗策略，特别是对复发肿瘤患者。单细胞RNA测序（scRNA-seq）是研究肿瘤微环境中细胞成分及其相互作用的有力工具。ScRNA-seq还被用于阐明某些肿瘤微环境模式与几种癌症类型的临床结果之间的关系。此外，一些研究已经描述了原发性肝癌中免疫细胞的单细胞景观和肿瘤细胞的异质性。然而，在单细胞分辨率水平上对早期复发性肝癌的生态系统和免疫表型的全面描述仍然缺乏。复发性肝癌的单细胞分析可能有助于制定有效的抗癌治疗，包括免疫治疗。本文中，研究人员通过检测18例原发性或早期复发的肝癌患者的16498个全长单细胞转录组解析了HCC肿瘤免疫微环境，发现与原发性肿瘤（PT）相比，早期复发肿瘤（RT）免疫组分中T调节细胞（Tregs）水平降低，树突状细胞（DC）和CD8+T细胞比例增加。有趣的是，以KLRB1（CD161）过表达为特征的RT中的CD8+T细胞主要表现为先天性的、低细胞毒性的、低克隆扩张状态，共刺激分子和检查点分子的表达较低。CD161+CD8+T细胞更多的病患的预后会较差。分析显示RT中的恶性细胞具有较高的免疫逃避特性，这可能抑制DCs激活CD8+T细胞的能力。对肝细胞肝癌（HCC）系统的全面了解提供了与肿瘤复发相关的免疫逃避机制的更深入的了解。对肿瘤复发的深入研究有助于加深我们对肿瘤发生发展机制的理解，并有助于发现更有效的治疗策略。研究人员收集了12例未经治疗的原发性肝癌患者和6例早期复发性肝癌患者的外科肿瘤标本和配对的邻近非肿瘤组织，进行scRNA-seq分析（图1A）原发性肝癌的肿瘤和配对邻近非肿瘤组织分别称为原发性肝癌（PT）和原发性非肿瘤（PNT），而早期复发性肝癌的肿瘤和配对邻近非肿瘤组织分别称为RT和复发性非肿瘤（RNT）。同时收集了详细的临床和病理信息以及47名患者的配对PT和早期RT样本用于进行IHC和大量RNA测序验证。由于患者免疫浸润水平的差异，研究人员应用荧光活化细胞分选（FACS）分离CD45+和CD45-细胞。为了获得足够的细胞数量来研究肿瘤中的免疫成分，以3:1的比例（从每个患者中分离CD45+和CD45-细胞，生成scRNA-seq文库吗，共有16498个通过QC的细胞用于进一步分析，平均检测到的3490个基因。原发性和早期复发性肝癌肿瘤生态系统的scRNA序列分析：
研究人员使用Seurat（STAR方法）进行了细胞分类和标记基因鉴定。通过T-分布随机邻域嵌入（T-SNE）方法（图1C）识别并可视化了24个簇，构建一个整体的肿瘤生态位图谱。非免疫细胞主要由内皮细胞（ECs；PECAM1和CDH5）、肝星状细胞（HSC；ACTA2和PDGFRB）、表面正常的上皮细胞（EPCAM和KRT19）和HCC恶性细胞组成（图1D），数据还表明，肿瘤中大多数非免疫细胞是恶性细胞，表达肝细胞样基因（ALB、TTR和APOA2）。所鉴定的免疫细胞包括髓源性细胞（LYZ和C1QB）、T细胞（CD3D/G）、B细胞（MS4A1和CD79A）、浆细胞（IGLL1和MZB1）和自然杀伤细胞（NK）细胞（KLRF1和KLRD1）（图1C、1D）。所有这些细胞亚型在患者之间以及PT和RT样本之间共享，尽管比例不同（图1E和1F）所有患者的B细胞、浆细胞样DCs（pDCs）和浆细胞浸润水平均较低。其他免疫细胞簇在患者之间存在差异，揭示了HCC肿瘤中免疫细胞组成的实质异质性（图1F）。总之，尽管存在这种变异性，RT和PT样本的主要免疫细胞亚型相同，淋巴源性和髓源性细胞比例相似。
对髓细胞和T细胞/NK进行无监督聚类。髓系内共出现11个簇，包括5个巨噬细胞簇（Macro1-Macro5），2个单核细胞簇（Mono1和Mono2），3个DCs簇（DC1-DC3），1个活跃循环细胞簇（图2A-2C）。巨噬细胞通过高表达CD163和CD68进行鉴定。Macro2-Macro5簇显示了患者的差异性，这与以前的报道一致，表明每个肿瘤不同的微环境导致了这个群体的异质性。与配对的相邻非肿瘤组织相比，巨噬细胞在肿瘤中显著富集，并且在RT和PT样本的免疫组分中显示出相似的比例。树突状细胞在患者之间表现出变异，范围为总免疫组分的0.1%-20%。RT中的这一比例高于PT样本，RNT中的这一比例高于PNT样本（图2D）。双色IHC染色证实了这一结果（图2E和2F）。与报道的外周血单个核细胞（PBMCs）中DCs的转录谱相比，HCC浸润DCs具有独特的转录谱。根据已发表的研究，DC3细胞有可能迁移到淋巴结。在三个DC亚群中，RT样本中仅存在DC2，其向CD4+而非CD8+T细胞呈现特异性抗原（图2D）。
T细胞/NK的重新聚类显示了17个群体，包括两个NK亚型（NK CD16和CD160）、四个CD4+T细胞亚型（CD4 CCR7、CD4 IL2、Treg FOXP3和Treg LAYN）和七个CD8+T细胞簇（CD8 CCR6、CD8 NR4A1、CD8 GZMK、CD8 XCL1、CD8 CTLA4和CD8 LAG3）（图3A）。所有这些亚型在PT和RT患者的样本中都能找到（图3B）。NK CD160（CD160）细胞在邻近的非肿瘤组织（PNT和RNT）中富集，CD69、NR4A1、CD160和CXCR6高表达，FCGR3A低表达。 NK CD16（FCGR3A）细胞过度表达细胞毒性基因，包括GNLY、GZMB和PRF1、抑制相关基因HAVCR2（图3C）和抑制性KIRs（KIR2DL-1和KIR2DL-3）。FCGR3A的高表达提示这些细胞可能来自外周血。肿瘤中观察到的T细胞多样性高于邻近的非肿瘤组织。Tregs（Treg-FOXP3和Treg-LAYN）高表达IL2RA、FOXP3和CTLA4。Treg FOXP3细胞在肿瘤中富集，尤其是在PT样本中（图3D和S3C），并且显示CD27、FOXP3和LAIR2的表达增加。相反，Treg-LAYN细胞表现出LAYN、TNFRSF9和ICOS的表达增加（图3C），与先前报道的免疫抑制性TNFRSF9+Treg相似。与PT样本相比，RT样本中观察到的循环细胞比例更小，反映了相对静止的RT免疫反应（图3D）。CD8+T细胞簇（CD8-CCR6细胞）特异性表达CCR6，部分由粘膜相关不变T细胞（MAIT）组成（22%）。与PT样本相比，RT样本中CD8 CCR6和CD8 NR4A1细胞的比例呈上升趋势，而CD8 XCL1细胞在PT样本中富集（图3D）。尽管RT和PT样本中没有CD8+T细胞亚型显示出显著差异（图3D），但相较于PT样本，RT样本中CD8+T细胞亚型的总比例更为丰富（RT样本占总T细胞的79.7%，PT样本39.9%，p<0.001；图3E）。相反，CD4+T细胞的比例显示出相反的趋势（图3E）。总之，与原发性肝癌微环境相比，复发性肝癌呈现独特的免疫系统中，DCs比例增加，Treg减少，T细胞增殖减少，CD8+T细胞丰度更高（图2D、3C和3E）。
CD8+T细胞在原发性肝癌和早期复发性肝癌中具有相同的转移轨迹，但处于不同的状态
接下来，研究人员利用Monocle（图4A；STAR方法）推断了HCC浸润CD8+T细胞的动态免疫状态和细胞转变。在伪时间分析中，去除了MAIT细胞（由于其TCR特性不同）和CD8LAG3细胞（由于CD3D/G/E的低表达）。
该分析显示CD8 CCR6细胞处于轨迹路径的开始，而CD8 CLTA4细胞和大多数CD8 XCL1细胞处于末端状态（图4A）。通过整合TCR克隆性和轨迹信息，确定这种转变以CD8 CCR6和CD8 NR4A1细胞开始，通过以CD8 GZMH和CD8 GZMK细胞为特征的中间细胞毒性状态，最后达到以CD8 CLTA4和CD8 XCL1细胞为特征的耗尽状态。基于在各种细胞类型中观察到的TCR克隆扩增发现CD8 XCL1细胞与细胞毒亚型（CD8 GZMH和CD8 GZMK细胞）共享的TCR克隆多于CD8 CLTA4细胞。此外，CD8 XCL1细胞表达的衰竭分数低于CD8 CLTA4细胞，表明这些细胞表现出早期的衰竭状态。研究证明，耗尽的信号被上调，而细胞毒性信号，尽管最初增加，在这些转变过程中被下调（图4B；STAR方法）。通过分析PT和RT样本中CD8+T细胞的运动轨迹，发现早期CD8+T细胞主要分布在RT样本中，在细胞状态转换路径的末端发现的细胞很少，而PT样本中的CD8+T细胞主要分布在细胞毒性和耗尽状态的末端（图4C）。通过转录表达分析，发现CD8+T细胞簇可分为4个阶段（图4D）。CD8 CCR6和CD8 NR4A1细胞主要是第1阶段细胞，其特征是CCR6、CCR7、NCR3和KLRB1表达上调，GZMA、GZMB和GZMH表达降低，表明这些细胞具有最低的细胞毒性能力（图4D）。通路分析表明，参与脂质和脂蛋白代谢的信号通路以及转化生长因子（TGF）-b受体信号通路在第1阶段富集（图4D）。能量代谢途径的分析表明，第1阶段细胞在脂肪生成、糖酵解和谷氨酰胺代谢方面表现出最高的表达分数，在三羧酸（TCA）循环和脂肪分解方面表现出同等分数（图4E和S4D；STAR方法）。代谢分析表明，第1阶段细胞的功能依赖于脂肪酸氧化和有氧糖酵解，而不是氧化磷酸化（OXPHO）。这一发现表明，第1阶段细胞不同于经典的原始细胞，与记忆表型有更密切的关系。对CD45的选择性剪接分析表明，这些细胞更喜欢CD45RO而不是CD45RA，这表明它们以前被激活过而不是原来存在的。对这些细胞中表达的转录因子（TFs）的分析显示FOXP1、KLF10、DNAJC2、BCL11B、ELK3和NFKB1显著上调（图4F和S4E）。FOXP1抑制CD8+T细胞的细胞增殖和GZMB表达，表现为无反应的标志，抑制CD8+T细胞的抗肿瘤效应器功能。FOXP1还介导了TGF-β诱导的c-JUN转录抑制，显示了记忆T细胞维持生存的独特功能。KLF10在抑制CD8+T细胞活化方面发挥作用，因为KLF10缺陷小鼠表现出更多的效应CD8+T细胞。第2阶段的细胞表现出最高的JUN、FOS、NR4A1和NR4A3表达水平，与肝脏驻留记忆细胞的表型相匹配（图4D、4F和S4E）。第3阶段的特点是经典细胞毒性基因（GZMH、GZMB、GZMA和GNLY）的表达水平增加，而T细胞衰竭标记物（PDCD1、CTLA4和HAVCR2）的表达水平降低（图4D、4G）。通路分析表明，第3阶段的细胞依赖于脂肪酸代谢，与效应细胞表型一致，脂肪酸是效应T细胞的主要能量来源。第4阶段的特征是高水平的T细胞衰竭相关TFs，包括EOMES、TOX、TOX2、HOPX ARNT、ETV1和IRF8，以及参与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和有丝分裂途径的基因，进一步证实了这些细胞的衰竭状态（图4D–4F）。有趣的是，PDCD1和LAYN仅在细胞毒性（第3阶段）和衰竭状态（第4阶段）之间的过渡期间适度上调，而CTLA4和HAVCR2的表达增加了10倍（图4G）。BTLA仅在PT中表达升高，而LAG3和TIGIT的表达从失活到衰竭逐渐增加状态（图4G）。这些结果表明，在CD8+T细胞状态转换过程中，免疫检查点的表达是异质的（图4G和S4E）。特定的靶向策略可能有助于ICB治疗方案在HCC患者中的应用。RT样本中CD8+T细胞主要表现为第1阶段和第2阶段，只有少数代表耗尽的第4阶段，表明存在常驻记忆表型。相反，PT中的CD8+T细胞主要表现为3阶段和4阶段，代表从细胞毒性状态到衰竭状态的过渡过程（图4H）。尽管RT和PT样本具有差不多比例的第3阶段细胞，但它们属于不同的细胞毒性细胞簇，RT样本与CD8 GZMH细胞相关，PT样本与CD8 GZMK细胞相关（图4H）。总之，PT和RT样本中CD8+T细胞表现出相同的转移轨迹，但显示出明显不同的免疫和转录状态，所以对于原发性和复发性HCC的治疗应考虑不同的免疫治疗策略。
通过测定组织驻留型、细胞毒性型、共刺激型和耗尽型T细胞表型的表达分数（STAR方法），研究人员进一步研究RT样本中CD8+T细胞的独特转录状态与PT样本中的CD8+T细胞相比，RT样本中的CD8+T细胞显示耗尽特征信号的表达减少，表达检查点基因的细胞比例减少。组织驻留基因，如RUNX3、NR4A1和CD69增加，而共刺激和耗尽分子，如TNFRFS9、CD28、ICOS、TIGIT、CTLA4和HAVCR2减少（图5A）。差异表达基因（DEG）分析表明，RT中CD8+T细胞中顶部下调的基因包括CD27、TIGIT、CTLA4和BTLA，表明抑制信号较低（图5B）。Ingenuity pathways analysis（IPA）显示RT中的CD8+T细胞的特征是OX40下调和T细胞信号通路耗尽，这表明这些细胞处于较低激活但未耗尽的状态（图5C）。IPA还发现PDGF-BB是介导这种表型的上游因子。PDGF-BB能抑制T细胞增殖，推测这可能是复发性HCC中CD8+T细胞非活化状态的主要驱动因素。与PT样本中的细胞相比，RT样本中的CD8+T细胞显示出对氧化应激的增强反应，表现为SOD1、SOD2、GADD45B、FOS、JUNB和NFKB1的表达增加（图5B和5C）。然而，这些细胞显示出下调的DUSP4表达，表明这是一个不受控制的氧化应激反应过程。此外，这些细胞还强烈下调了氧化磷酸化途径中的基因，表明可能存在的线粒体功能障碍。代谢紊乱也可能导致RT中CD8+T细胞功能障碍。DEG分析还显示RT中的CD8+T细胞上调KLRB1（CD161）和IL7R，显示出先天性样和记忆性T细胞表型（图5B）。KLRG1、NCR3和RORA的表达增加也表明存在2型固有淋巴细胞（ILC2）样表型（图5B）。双色IHC染色试验验证了RT样本中CD8+CD161+T细胞的富集（中位数：33.3%对16.7%，图5D和5E）。此外，研究人员通过分离了肿瘤中的CD8+CD161+和CD8+CD161-T细胞，并通过流式细胞术检测了颗粒酶B（GZMB）的表达水平，进一步评估这些细胞的效应功能。CD8+CD161+T细胞显示的GZMB丰度低于CD8+CD161–T细胞，与较弱的细胞毒性一致（图5F和5G）。同时还发现RT中CD161+CD8+T细胞的富集与较高的二次复发率显著相关（图5H；n=47，p<0.05）。总之，RT样本中以KLRB1过度表达为特征的CD8+T细胞表现出先天性样功能障碍状态，具有低细胞毒性和免疫抑制表型，这与PT样本中观察到的衰竭状态不同。值得注意的是，与KLRB1高CD8 T细胞相关的基因表达特征的丰富与复发和原发性肝癌的不良预后和肿瘤进展相关。
接下来，研究人员检测了CD8+T细胞的克隆扩增能力。在同一患者中，与多个T细胞共享相同TCR克隆的T细胞被定义为克隆性T细胞，其增加表明克隆性扩张。分析发现RT和PT样本具有相似的克隆CD8+T细胞丰度（平均值：0.42对0.39；图S6A）。然而，分析这些细胞的增殖能力，发现RT样本中很少有CD8+T细胞处于循环状态（图6A）。RT和RNT样本之间共享的CD8+T细胞克隆比例高于PT和PNT样本之间共享的克隆比例，这表明相邻的非肿瘤组织作为储库，可以在RT中提供更多的CD8+T细胞浸润到肿瘤部位。然而，克隆CD8+T细胞的比例在RT和RNT样本之间没有变化，而与PNT相比，观察到PT显著增加（图6B）。与PNT样本相比，肿瘤中互补决定区3（CDR3）代表的前10个丰富的T细胞克隆在PT中增加，但基于大量T细胞受体测序（TCR-seq）（图6C；STAR方法），RT和RNT样本之间未观察到差异。总之，RT样本中CD8+T细胞没有表现出克隆性扩增。
在来自患者P34的配对样本中，RT中67%的克隆CD8+T细胞与PT样本中的CD8+T细胞共享相同的TCR（图6D）。其中，RT中的大多数CD8+T细胞与PT样本中的CD8+T细胞识别相同的抗原。在RT和PT样本中，来自PT和RT之间共享T细胞克隆的细胞在CD8 T细胞总数中的比例相似（48%对48%），表明这些T细胞克隆没有显示出从PT到RT的任何明显扩张。RT和PT样本中属于相同克隆的CD8+T细胞之间的额外基因表达谱比较表明，RT样本中功能失调、未激活的CD8+T细胞状态源自PT样本中出现的克隆，表明这些细胞可能代表中枢记忆细胞（图6E）。此外，通过单细胞DNA测序发现RT中的恶性细胞起源于PT细胞的小克隆，这揭示了恶性细胞的大克隆在复发期间的丢失。在24例肝癌患者中，有22例患者的配对克隆相关复发肿瘤中，至少有一个原发肿瘤的主要克隆突变（癌细胞分数>0.8）几乎丢失（CCF<0.05），表明主要新抗原的丢失是早期复发肝癌的常见现象。
综上所述，RT样本中CD8+T细胞的这种非激活表型可能是由于复发肿瘤细胞中匹配的新抗原丢失所致。研究人员根据以上数据发现了一个模型，其中CD8+T细胞克隆在RT中处于低增殖和无反应状态，部分原因是肿瘤选择，这表明这些细胞无法识别和消除显示亚克隆新抗原的复发肿瘤细胞。
分析表明，复发性肝癌与Tregs比例降低，巨噬细胞或其他免疫抑制性T细胞亚型无增加有关。因此研究人员推测，PT和RT之间的肿瘤生态系统的实质性差异可能是由恶性细胞的差异引起的。为了解决这些差异，他们对PT和RT恶性细胞进行了DEG分析。发现PT中细胞周期相关途径（如MYC\u靶点V1和G2M\u检查点途径）相关基因的富集，而RT中上调的基因主要属于免疫应答途径（例如，INF\u gamma信令和TNFA\u通过NFKB信令）（图7A）。
同时，还发现PT样本具有较高的增殖和较低的肝功能信号，而RT样本具有较高的免疫监视和逃逸特征，并通过验证得到证实（图7B；STAR方法）。在与免疫逃逸相关的基因中，我们观察到RT后恶性细胞中CD47表达增加，提示DC成熟和抗原呈递的潜在抑制，以及对巨噬细胞靶向的抵抗，伴随着新抗原释放的减少，RT中HLA/B/C的表达水平增加，表明对NK介导的细胞死亡的抵抗力增强（图7C）。数据表明RT具有低增殖率和高逃避免疫介导的细胞死亡的能力。
此外，与PT相比，RT产生的恶性细胞显示CD274（PD-L1）表达显著上调，CTLA4表达略高（图7D）。在RT中观察到较高比例的CD274+恶性细胞，而RT和PT具有相似比例的CTLA4+恶性细胞（图7E）。与PT相比，RT中的CD8+T细胞具有减少的衰竭状态。
研究人员假设复发的恶性肿瘤细胞过度表达CD274或CTLA4可能通过一种替代方法而不是传统的抑制信号诱导抗肿瘤免疫受损。配体-受体（L-R）分析表明恶性细胞和DC2/DC3细胞之间存在串扰，通过RT中的CD274/CD80和CTLA4/CD80相互作用，而不是PT（图7F）。
由于CD80对PD-L1和CTLA4的亲和力高于对CD28的亲和力，PD-L1+或CTLA4+恶性细胞在肿瘤复发期间可能降低抗原提呈效率和T细胞的活化，而T细胞的活化通常通过DC和T细胞之间的CD80-CD28相互作用发生。多重免疫荧光染色，证明CD80+CD1C+DC存在于PD-L1+复发的恶性细胞附近，支持它们的串扰（图7G）。此外，最近的一项研究表明，肿瘤细胞释放外体PD-L1来损害抗肿瘤免疫。
为了进一步研究生态系统中发生的相互作用，研究人员利用显著的L-R对来计算相互作用的强度。在PT中，恶性细胞与内皮细胞、CD4 CCR7和pDC簇有密切的相互作用；然而，在RT中，它们与CD8 NR4A1、CD8 CCR6和DC1亚型有很强的调节关系。发现复发性恶性细胞通过CCL20-CCR6轴与CD8 NR4A1和CD8 CCR6簇显示出最强的趋化因子相互作用，这表明恶性细胞通过RT中的CCL20吸引先天性CD161+CD8+T细胞。总之，RT中的恶性细胞表现出增强的免疫逃避能力和减少的细胞增殖。复发的恶性细胞可通过PD-L1-CD80和CTLA4-CD80轴损害DC细胞的抗原呈递，并通过CCL20-CCR6轴募集固有的CD161+CD8+T细胞，这可能在早期复发的HCC中形成功能失调的抗肿瘤免疫。
尽管在监测和治疗策略方面取得了进展，提高了总生存率，但由于早期复发的高发生率，即使在手术切除后，肝癌的临床结果仍然令人沮丧。复发性肿瘤的治疗通常基于原发肿瘤的分子和病理特征，尽管它们是否具有相似的微环境特征尚未清楚。最近的一项研究表明，原发性和早期复发性肝癌有相似的基因组改变。然而，原发性和复发性肝癌细胞生态系统的差异仍有待进一步研究。本文中，研究人员提供了一个全面的单细胞转录图谱来描述原发性和早期复发性肝癌的肿瘤生态系统。提供了原发性和早期复发性肝癌之间的肿瘤生态系统异质性的证据，包括免疫和肿瘤表型、T细胞发育轨迹、TCR克隆性和独特的特征，以及肿瘤和免疫细胞之间的串扰。揭示了早期复发性HCC中独特的免疫生态系统，其特征是典型免疫抑制细胞Treg分数减少，DCs和固有样CD161+CD8+T细胞分数增加，具有功能失调的细胞毒性和低扩增等特点。这些研究数据是一个有价值的资源，有助于加深对肝癌早期复发相关机制的理解，并有助于开发更有效的治疗靶点和生物标志物，用于肝癌患者的免疫治疗。https://international.biocloud.net/zh/article/detail/33357445（复制链接到浏览器获取原文，如果没有云平台账号需要先注册）
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