相同的DNA，不同的痴呆症命运：来自三胞胎研究的启示

遗传在一定程度上影响着我们健康状况，包括痴呆症的风险。但在诸多因素中，遗传起到的作用到底有多大？在这个问题上，“出厂设置”完全一样的同卵多（双）胞胎为研究风险因素和保护因素提供了非常好的机会。

《大脑》杂志近期刊登的一项研究，分析了非常难得的一组案例——具有阿尔茨海默病（最常见的痴呆症类型）家族史的同卵三胞胎及其后代。尽管携带完全相同的DNA，三胞胎中却有人摆脱了家族的“诅咒”。研究来自多伦多大学（University of Toronto）的团队，第一作者为现任同济大学医学院博导的张明博士。

截图来源：Brain官网

这组三胞胎的母亲患有帕金森氏病和痴呆症，在80多岁发病。在纳入分析时，三胞胎已经83岁，其中有两人（患者代码10631、10615）分别在76岁和73岁时被诊断出阿尔茨海默病，而另一人（患者代码10643）还没有出现认知障碍或日常生活活动能力缺乏。三胞胎成员10631的两名子女中，有一人（患者代码10586）也在50岁时就被诊断为早发性阿尔茨海默病。

▲三胞胎家谱，◆标识的为阿尔茨海默病患者（图片来源：参考资料[1]）

回顾三胞胎的病史，3人都患有高血压，但患有阿尔茨海默病的两位还长期具有强迫症行为。

进一步对他们进行基因测序发现，三胞胎以及下一代中的患者，都携带了与阿尔茨海默病风险有着千丝万缕关联的基因——APOE4。

大部分情况下，编码载脂蛋白（APOE）的基因有三个版本（等位基因），分别为APOE2、APOE3和APOE4。过去几十年的证据表明，APOE4是影响阿尔茨海默病的风险基因；APOE2有减少或延缓发病的作用，但在人群中最少见；最常见的APOE3似乎对疾病发展没有影响。

除了与生俱来的DNA，我们的DNA还包括表观遗传的部分，它是动态变化的，会受到经历的影响，可能遗传给后代，DNA甲基化就是其中的一种。

三胞胎中，患病2人和健康1人表现出了DNA表观遗传的差异，KCNS2、CADM1、RAB3IL1和MATN2这些基因中部分位点的甲基化差异超过30%。研究人员指出，这些位点的变化可能与阿尔兹海默病有关，值得进一步研究。

图片来源：Pixabay

那么，三胞胎下一代中出现了更早发病的病例，又要如何解释呢？

结合DNA甲基化进行生物学年龄分析发现，三胞胎中的两名患者，其生物学年龄都比实际年龄年轻6-10岁，未发病的另一人，生物学年龄倒是和实际差不多。相反。50岁就发病的下一代，生物学年龄比实际年龄足足大了9岁，也就是说，衰老得更快。

如此算来，他们在被确诊时，生物学年龄倒是差得不多。进一步比对发现，这名早发型患者和TA的父辈患者们相比，与衰老相关的5处甲基化差异都超过20%。

图片来源：123RF

综合这些信息，研究人员认为，阿尔茨海默病DNA的表观遗传变化（也就是受到经历影响的DNA改变）可能是三胞胎及其后代发病差异的原因。“随着年龄的增长，我们的DNA会与我们一起变老，一些细胞会随着时间的推移发生变化。”此外，一些化学或环境因素虽然不会改变基因本身，但也会影响基因的表达方式。

在后续研究中，研究人员计划进一步分析生物学年龄对发病风险的影响，以及遗传和环境因素在阿尔兹海默病发展中的相互作用。

图片来源：Pixabay

论文通讯作者之一，多伦多大学神经病学负责人Morris Freedman博士表示：“研究发现表明，遗传密码并不决定一个人是否一定会发展为阿尔兹海默病。对于有明显痴呆症家族史的人来说，仍然有希望避免发病，健康的环境和生活方式等其他因素有助于预防痴呆症的发生。”

目前，世界卫生组织指南建议通过以下方式预防认知衰退和痴呆症：增加身体活动、戒烟、加强营养干预、限制饮酒、进行认知干预、参与社交活动、保持健康体重、控制三高（血压、血脂、血糖）、缓解抑郁症状、管理听力损失。

→点击点击互动领手环保温杯

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Ming Zhang, et al., (2019). Genetic and epigenetic study of an Alzheimer’s disease family with monozygotic triplets. Brain, 10.1093/brain/awz289

[2] Your genes aren't the only factor dictating Alzheimer's risk, says Baycrest-U of T study. Retrieved Dec 11, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/bcfg-yga121119.php

[3] 降低认知衰退和痴呆症风险执行摘要. Retrieved Dec 11, 2019, from https://www.who.int/mental_health/neurology/dementia/chinese_foreward_executive_summary_dementia_guidelines.pdf?ua=1

版权说明：本文来自药明康德微信团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号后台回复“转载”，获取转载须知。

如有其他合作需求，请联系[e-mail]

推荐阅读

点“在看”，分享医学新知