《柳叶刀》正式发表：中国随机双盲新冠重症试验提前终止，瑞德西韦结果如何理解？

▎药明康德内容团队编辑

新冠病毒疾病（COVID-19）疫情爆发以来，众多在临床试验中接受检验的候选药物中，瑞德西韦（remdesivir）无疑是被人们寄予厚望的一款抗病毒疗法。今日有3项瑞德西韦的临床试验几乎同时汇报结果。

美国国立卫生研究院（NIH）宣布，在由其下属美国过敏和传染病研究所（NIAID）赞助的临床试验中，瑞德西韦显著加快住院新冠肺炎患者的恢复时间。吉利德科学（Gilead Sciences）公司宣布了一项开放标签，3期临床试验SIMPLE的顶线结果，在重症COVID-19住院患者中，瑞德西韦5天和10天给药方案疗效相似。

这篇文章将详细介绍中日友好医院的曹彬教授和北京协和医学院王辰教授率领的研究团队，在著名医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上公布的瑞德西韦治疗重症COVID-19患者的随机双盲，含对照组的临床试验的中期分析结果。

此前，吉利德科学公司已经宣布，由于入组人数不足，这项临床试验已经终止。这次发布的结果是基于对试验终止时已经入组的237名患者的分析。对这些患者的数据分析表明，瑞德西韦与对照组相比，在严重COVID-19患者临床状况改善所需时间方面没有提供显著的益处。这一研究同时指出，虽然没有达到统计显著标准，在接受瑞德西韦治疗时疾病症状出现不足十天的患者中，瑞德西韦加快了这些患者临床改善的时间。

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试验设计

这项随机双盲，含安慰剂对照的临床试验总计招募了237名经实验室检测确认的COVID-19患者，他们同时通过胸部成像确认患有肺炎。其中158名被随机纳入瑞德西韦治疗组，79名被纳入安慰剂组。这些患者在呼吸空气时氧饱和度小于94%，或者PaO2/FiO2指数小于300 mm Hg，在接受治疗时症状出现不足12天。瑞德西韦治疗组通过静脉注射接受疗程为10天的治疗，第一天用药剂量为200 mg，随后为100 mg，每天一次，疗程总长为10天。安慰剂组使用同样剂量的安慰剂。两组患者同时都接受标准护理，允许患者接受其它疗法的治疗，其中包括干扰素β2，洛匹那韦-利托那韦，和血管增压剂。

试验的主要终点为临床改善所需时间（time to clinical improvement），定义为在28天内，从随机入组到出院，或者临床状态级别降低两级所需时间。患者临床状态分为6级，分别为：6=死亡；5=重症监护（ICU），需要体外膜氧合（ECMO）和/或有创机械通气；4=ICU，需要无创通气/经鼻高流量氧疗（HFNC）；3=住院，需要补充氧气（但不是无创通气/HFNC）；2=住院，不需要辅助氧气；1=出院或符合出院标准。

在试验过程中，1名患者退出安慰剂组，另有2名患者接受安慰剂治疗小于5天，瑞德西韦组中3名患者没有接受治疗，5名患者接受瑞德西韦治疗小于5天。在最后的疗效分析中，瑞德西韦组意向治疗患者群包括155名患者，对照组包括76名患者。

试验结果

在试验的主要终点方面，瑞德西韦与对照组相比，在意向治疗患者群（ITT）中，在中位临床改善所需时间方面并没有提供显著益处，瑞德西韦组为21.0天，对照组为23.0天（HR=1.23， 95% CI，0.87-1.75）。

虽然没有达到统计显著水平，但是在接受治疗时症状出现不足10天的患者亚群中，瑞德西韦缩短了患者临床改善所需时间，接受瑞德西韦治疗的患者中位时间为18.0天，对照组为23.0天（HR=1.52，95% CI，0.95-2.43）。

在试验次要终点方面，治疗组患者的28天死亡率与对照组相似（14%比13%，治疗组死亡率升高1.1个百分点，95% CI，-8.1，10.3）。

在安全性方面，治疗组（66%）和对照组（64%）出现不良事件的比例相似。治疗组中28名（18%）患者出现严重不良事件，对照组中这一数值为20名（26%）。

和对照组相比，研究人员发现瑞德西韦没有显著降低患者体内病毒RNA的载荷。

药明康德内容团队制图

一些讨论

研究人员表示，这项试验中获得的数据显示瑞德西韦未能为COVID-19患者提供显著益处。然而，由于临床试验提前终止，这一试验未能获得足够的数据，评估更早接受瑞德西韦的治疗能否为COVID-19患者提供益处。在接受治疗时症状出现不足十天的患者中，瑞德西韦的治疗能够将临床改善所需时间缩短5天。

关于瑞德西韦：

瑞德西韦是吉利德科学公司开发的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）抑制剂，在临床前研究中显示出对多种RNA病毒的强大活性，包括丝状病毒、沙粒病毒、副粘病毒、肺炎病毒和冠状病毒。

目前，根据吉利德科学公司官网提供的信息，瑞德西韦在6项临床试验中接受检验。除了在中国已经停止的两项临床试验以外，吉利德科学公司启动了两项随机、开放标签全球性3期临床试验。

此外，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）启动了一项适应性设计2期临床试验，检验多种疗法治疗住院COVID-19患者的效果，瑞德西韦是其中一个治疗组。

法国INSERM使用世界卫生组织的临床试验主方案（master protocol）也启动了一项临床试验，瑞德西韦是其中的一个治疗组。

参考资料：

[1] Yeming Wang et al., (2020), Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial, The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9

[2] Remdesivir in covid-19. BMJ  doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m1610

[3] Remdesivir Clinical Trials. Retrieved April 22, 2020, from https://www.gilead.com/purpose/advancing-global-health/covid-19/remdesivir-clinical-trials
[4] A Trial of Remdesivir in Adults With Severe COVID-19. Retrieved April 22, 2020, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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