北京协和赵海涛教授解读：这几种肠道菌，让肝胆肿瘤免疫治疗更有效！
▎药明康德内容团队编辑
尽管以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法彻底改变了癌症治疗的格局，但是免疫疗法并非对所有的癌症患者都有效。因此，提前预测患者是否适合接受免疫治疗就显得十分重要。越来越多的研究提示，肠道微生物在免疫治疗的疗效中或许起着重要影响作用，有些肠道菌群可以帮助对抗肿瘤，而其他一些则有可能是肿瘤的“帮凶”。
2021年12月6日，北京协和医院肝脏外科赵海涛教授团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表重要研究成果，通过分析晚期肝胆系统肿瘤患者中肠道微生物与免疫治疗疗效的关系，研究发现肠道微生物中拥有高丰度Lachnospiraceae bacterium-GAM79、Alistipes sp Marseille-P5997，以及低丰度Veillonellaceae的肝胆系统肿瘤患者，免疫检查点抑制剂治疗的有效性和生存获益程度潜在更高。此外，具有更高水平肠道微生物多样性的患者，严重免疫相关不良事件的发生率更低。
赵海涛教授为本文通讯作者，药明康德内容团队特邀赵海涛教授解读这一创新发现。
赵海涛教授解读
Q1：这项研究在设计、入组人群以及分析方法等方面有哪些特点？
赵海涛教授：这项前瞻性研究基于晚期肝胆恶性肿瘤免疫治疗的临床队列，结合临床实践经验定义免疫治疗获益人群（RECIST 1.1标准评定疗效为完全缓解、部分缓解或稳定疾病持续时间≥6个月的患者），通过患者粪便样本进行宏基因组分析，鉴定出免疫治疗临床获益组和非获益组的肠道菌群组成和丰度具有差异的肠道微生物。
Q2：相较于其他类型肿瘤，针对晚期肝胆系统肿瘤中肠道微生物与免疫治疗的关系，当前这项研究有哪些新发现？
赵海涛教授：参考其他癌种肠道微生物与免疫治疗的研究结果，肝胆系统肿瘤免疫治疗应答相关的肠道微生物也有部分类似的发现，比如Ruminococcus calidus，在黑色素瘤、肺癌、消化道肿瘤等多种肿瘤免疫治疗均被报道与免疫治疗更好的应答有关。
此外，我们团队在肝胆恶性肿瘤中的研究发现，与短链脂肪酸代谢有关的肠道微生物，如Lachnospiraceae bacterium-GAM79、Erysipelotichaceae bacterium-GAM147，与免疫治疗的应答和生存获益正相关，这些微生物可能参与了次级胆汁酸代谢，而次级胆汁酸代谢是肠道微生物影响肝胆系统肿瘤的重要介导途径，其背后的机制仍需进一步探究。
Q3：肠道微生物对于肝胆系统肿瘤免疫治疗的影响可能有哪些潜在分子机制？
赵海涛教授：目前在肝胆系统肿瘤肠道微生物领域的研究发现，肠道微生物主要通过两方面机制影响肿瘤的发生和进展，一是肠道菌群失调通过TLR4介导炎症反应诱导宿主T细胞免疫抑制，二是肠道菌群通过次级胆汁酸代谢物途径调节肝脏NKT细胞的肿瘤抑制作用。而在肝胆系统肿瘤免疫治疗的分子调控机制方面仍缺乏相关的报道，期待未来更多的研究揭示其背后的机制。
Q4：如何通过饮食或治疗调节肠道菌群，这项研究带来了哪些有意义的启示？您和团队未来还计划展开哪些工作？
赵海涛教授：根据我们的研究结果，短链脂肪酸代谢-次级胆汁酸代谢可能是肠道菌群影响肝胆系统肿瘤免疫治疗的重要途径，通过增加膳食纤维干预短链脂肪酸的代谢、或者通过口服及粪菌移植增加肠道中Lachnospiraceae bacterium-GAM79、Erysipelotichaceae bacterium-GAM147等菌种的丰度，可能增强免疫治疗的应答和疗效，从而延长患者生存。
在未来，我们团队将在小鼠肿瘤模型进行粪菌移植实验，进一步探究这些肠道微生物调控肝胆系统肿瘤免疫治疗的分子机制，并希望将粪菌移植转化到临床免疫治疗，为肝胆系统肿瘤的治疗寻找新的突破点。
研究论文介绍
截图来源：J Immunother Cancer
既往研究表明，肠道微生物与不同类型癌症免疫治疗的疗效有关。然而，肠道微生物对肝胆系统肿瘤免疫治疗的影响目前仍然不详。当前这项研究旨在评估晚期肝胆系统肿瘤患者中肠道微生物对PD-1单抗免疫治疗临床疗效的影响。
研究纳入不可切除肝细胞癌或一线化疗（吉西他滨+顺铂）进展的胆道系统肿瘤患者，在患者接受PD-1单抗治疗前和治疗期间收集其新鲜粪便样本，并采用宏基因组测序进行分析。
结果显示：当前这项研究共纳入65例接受PD-1单抗治疗的晚期肝胆系统肿瘤患者。研究中不仅观察到不同类别的肠道微生物富集程度显著不同，而且肠道微生物与患者免疫治疗预后显著相关。
▲研究流程（图片来源：参考资料[1]）
其中，临床获益（CBR）组患者肠道菌群中显著富集了74类肠道微生物，非临床获益（NCB）组中患者肠道菌群中显著富集了40类肠道微生物。
研究人员发现，在这些差异富集的肠道微生物中，具有高丰度Lachnospiraceae bacterium-GAM79以及Alistipes sp Marseille-P5997的患者与低丰度组的患者相比，无进展生存期（PFS）以及总生存时间（OS）显著更长。
此外，更高丰度的Ruminococcus calidus和Erysipelotichaceae bacterium-GAM147同样与更长的PFS相关。
▲不同丰度Lachnospiraceae bacterium-GAM79、Alistipes sp Marseille-P5997以及Veillonellaceae对晚期肝胆系统肿瘤患者PD-1单抗免疫治疗中位PFS的影响（图片来源：参考资料[1]）
▲不同丰度Lachnospiraceae bacterium-GAM79、Alistipes sp Marseille-P5997以及Veillonellaceae对晚期肝胆系统肿瘤患者PD-1单抗免疫治疗中位OS的影响（图片来源：参考资料[1]）
与此相对的是，具有高丰度Veillonellaceae的患者PFS和OS相对较差，而这类肠道微生物在非临床获益组患者体内显著富集。
临床获益组患者富集的肠道微生物与能量代谢相关，而非临床获益组富集的肠道微生物与氨基酸代谢相关，这或许解释了两组肝胆系统肿瘤患者接受免疫治疗疗效不同的原因。
此外，研究还发现，免疫治疗相关不良事件同样受肠道微生物多样性和相对丰度的影响。
总体而言，当前这项研究证实，肠道微生物与肝胆系统肿瘤患者接受PD-1单抗的临床疗效有关。临床应答程度与患者体内特异性富集的肠道微生物有关，这些肠道微生物能有效预测免疫治疗的临床疗效和生存获益，为调节肿瘤免疫治疗疗效提供新的干预靶点。
专家介绍
赵海涛 教授
北京协和医院肝脏外科
主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI 收录IF: 7.293）杂志副主编
WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
国家万人计划专家（领军人才）
主持国家级、省部级基金共15项，以通讯作者发表SCI学术论文127篇，总影响因子1066分，总他引次数超过5300次，H-index 35
参考资料
[1] Mao J, Wang D, Long J, et al. Gut microbiome is associated with the clinical response to anti-PD-1 based immunotherapy in hepatobiliary cancers. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e003334. doi: 10.1136/jitc-2021-003334.
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。
如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com
分享，点赞，在看，传递医学新知