吴一龙教授团队重磅：首次定义肺癌术后潜在治愈人群！作者解读：这一指标有重要预测价值！
▎药明康德内容团队编辑
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，为了能进一步提高早期NSCLC患者的术后治愈率，近几十年来临床专家对术后辅助治疗方案进行了不断的探索与改进。
传统NSCLC术后辅助治疗手段主要有化疗和放疗，但为患者带来的生存获益均有限。值得关注的是，近两年来ADAURA研究和IMpower 010研究分别报告了EGFR-TKI和PD-L1单抗在早期NSCLC患者辅助治疗中的积极探索结果，肺癌辅助靶向治疗与辅助免疫治疗不断取得巨大进展。
近日，国际顶级期刊Cancer Discovery以封面论文的形式重磅发表广东省人民医院吴一龙教授团队的重磅研究成果。据研究发布会介绍，当前研究首次定义肺癌术后潜在治愈人群，并且为辅助治疗中的个体化疗效监测，以及准确预测复发风险、避免不必要的长期治疗带来重要思路，研究结果有望改变临床实践！
这项前瞻性研究的结果表明，以循环肿瘤（ctDNA）为基础的分子残留病灶（MRD）检测对于NSCLC术后患者具有重要的预测价值。早期NSCLC术后MRD保持阴性的患者或已潜在治愈，因此有望避免长期术后辅助治疗带来的不必要的毒副作用。
该项研究由广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授领衔，省医杨学宁主任、钟文昭所长、周清院长指导，张嘉涛、刘思旸、刘思阳博士为主要作者。药明康德内容团队特邀研究第一作者、广东省人民医院张嘉涛博士解读这项研究的最新发现。
截图来源：Cancer Discovery
广东省人民医院张嘉涛博士解读
Q1：分子残留病灶（MRD）与病理学完全缓解、主要病理缓解等概念有何差异？当前研究对MRD预测价值的探索有哪些重要发现？
张嘉涛博士：分子残留病灶（MRD）与病理学上的PCR（完全病理缓解）、MPR（主要病理缓解）其实是两个不同维度的评估指标；PCR与MPR是在新辅助治疗后肺癌手术标本病理学评估的评价标准，用于评价新辅助治疗的疗效，而MRD的概念，在2021年第十八届肺癌高峰论坛形成的专家共识中就明确对肺癌MRD作出了明确的定义，指经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。虽然两者概念维度上截然不同，但似乎将两者结合起来对新辅助治疗疗效进行综合评估是一个不错的研究方向。
回过头来说，当前这个研究是目前肺癌MRD研究队列中执行质量最高的研究之一，我们从预后价值到预测价值，以及目前肺癌MRD一些尚未解决的问题进行了探索。以往的研究往往会突出MRD的阳性预测价值，也就是说出现MRD阳性意味着患者体内存在肿瘤残留，意味着患者疾病存在进展的可能。而我们跟以往肺癌MRD研究最为不同的一点就是，我们突出了MRD的阴性预测价值，也就是说MRD阴性结果的意义，我们定义患者如果一直保持术后MRD阴性即为潜在治愈人群。
Q2：未发生ctDNA脱落的肿瘤（non-shedding Tumor）的存在，对于MRD的监测效果会有何影响？
张嘉涛博士：其实non-shedding tumor这一概念确实是比较难把握，当我们对影像学上存在肿瘤的患者进行高深度ctDNA检测，而结果为阴性，到底是所使用的检测灵敏度不足还是说这个肿瘤本身不释放DNA入血（non-shedding tumor）。所以这个概念有点看不到摸不着，到底是否存在non-shedding tumor？在非小细胞肺癌中比例有多高？如果比例足够高，对MRD检测的有效性大打折扣。
本研究中额外入组了11例Ⅰ期患者队列，通过肺叶手术标本切下来后收集其残肺血进行ctDNA检测，相对于复杂的外周血背景，在残肺血这一相对局限的环境中进行检测，能否更进一步说明肿瘤到底释不释放DNA入血；而结果发现确实有6例患者的术前血及残肺血均为阴性，这也从侧面反映了non-shedding tumor的存在。但这一方面我们还有很多没有解决的问题。
Q3：该研究中ctDNA-MRD检测方法的最低检测限（LoD）为0.1%，这对于MRD的检测有何意义？该研究中Ⅰ期患者比重高，中位随访时间为19.7个月，后续是否会考虑继续监测，对结果有何影响？
张嘉涛博士：需要指出的是，文章中提到0.1%的LOD是对每一个突变位点而言的，从患者维度来看整体灵敏度将达到更高的水平。目前均倾向于从患者维度评估MRD检测性能，一个患者监测位点非常多，有位点阳性即MRD检出，不一定是所有监测位点阳性。从检测结果来看，除了孤立脑转移的患者存在一定局限性，这个检测是可以很好的实现MRD的检测。
对于这一研究的随访工作我们计划继续进行至5年，我们希望5年后结果更新，能够将标题中的“potentially cured”中的“potentially”去掉。
Q4：除早期NSCLC外，MRD在中期甚至是晚期肺癌患者的诊治中还可能有哪些应用场景？当前研究发现有望从哪些角度改变当前肺癌的临床诊疗实践？您所在团队未来还计划开展哪些工作？
张嘉涛博士：吴一龙教授在2019年就带领团队在肺癌早期、中期以及晚期肺癌三个维度对MRD价值进行了研究布局，此外目前肺研所也即将开展3项前瞻性、干预性肺癌MRD临床试验。此项研究是早期肺癌MRD研究队列的第一项成果，未来等局部晚期以及晚期队列的数据成熟后，希望可以进一步证实肺癌MRD的价值。而我们更加希望能从MRD的阴性预测价值出发，能够做到给患者减少治疗与经济负担，增加治愈信心，提高生活质量。
研究论文介绍
截图来源：Cancer Discovery
既往研究提示，根据外周血液体活检（如基于ctDNA）分析，存在分子残留病灶（MRD）的NSCLC患者要比MRD阴性的患者预后更差。吴一龙教授牵头开展的这项前瞻性、非干预性、观察性研究，旨在阐明MRD监测在早期（Ⅰ～ⅢA期）NSCLC术后患者中的作用。
研究共纳入261例早期可手术NSCLC患者术前血液样本（N=261）、肿瘤组织（N=256）以及术后血液样本（N=652）。患者中位年龄为62岁（范围：27~84岁），所有患者中腺癌、鳞癌以及其他病理类型肿瘤的比例分别为77.8%（203例）、12.6%（33例）和9.6%（25例）。
研究中ⅠA期、ⅠB期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的比例分别为39.8%（104例）、22.6%（59例）、20.3%（53例）和17.2%（45例）。66例（25.3%）患者接受了围手术期治疗，其中化疗占40.9%、靶向治疗占45.5%，免疫检查点抑制剂或其联合化疗占13.6%。
术前ctDNA与预后有关
研究人员在NSCLC术前对所有纳入分析的患者进行ctDNA检测，结果显示仅36.4%（95例）的患者为阳性。这提示部分病灶部位的肿瘤细胞可能未发生脱落、释放进入血液循环系统，因此外周血液中检测不到ctDNA。
此外，分析结果显示，患者术前ctDNA检测结果与肿瘤体积、肿瘤分期以及病理类型高度相关。肿瘤存在TP53、MLL2、MLL3、ATM、FAT1或SMARCA突变的患者ctDNA检测结果更有可能为阳性，与此同时，EGFR突变与术前ctDNA检测阳性结果呈现负相关。总体而言，术前ctDNA检测结果为阴性的患者预后结果更好（HR=0.21; 95%CI: 0.11–0.38）。
MRD阴性的预后价值
术后MRD检测结果为阴性的患者，其中绝大多数（194例）为无病生存状态。与此相对的是，术后1个月内MRD检测结果为阳性的21例患者，其中17例出现了复发。总体而言，MRD检测结果保持阴性（每3~6个月检测一次）的患者，其中96.8%截至最后一次随访均为无病生存状态。
无论是预设时间点（术后1个月内）MRD检测为阴性的患者（未达到 vs. 12.1个月；HR=0.08；95%CI：0.02-0.33），还是长期（每3~6个月检测一次）MRD检测保持阴性的患者（未达到 vs. 15.9个月；HR=0.02；95%CI：0.01-0.05），其无病生存期（DFS）均要优于MRD阳性的患者。
▲ MRD阴性患者与MRD阳性患者的DFS差异，左图基于术后1个月内检测结果；右图基于定期检测结果（图片来源：参考资料[1]）
值得关注的是，分析发现，当患者保持MRD阴性超过18个月，则未来其MRD检测结果出现阳性或其出现复发的风险将逐步降低，这或将有助于判断潜在治愈的人群。
MRD结果或可指导辅助治疗
由于MRD状态反应了术后患者的肿瘤负荷，因此研究团队探索了MRD在辅助治疗中的预测效力。该分析队列共纳入55例接受辅助治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂或其联合化疗）的患者。
分析结果显示，对于MRD阳性的患者而言，辅助治疗能为其带来明显生存获益（P=0.022; HR=0.34; 95%CI：0.12-0.88）。但是，对于手术后、辅助治疗前MRD检测结果为阴性的患者而言，辅助治疗并不能显著改善其DFS。这提示，术后MRD阴性的患者肿瘤负荷可能已经非常低，对于这部分患者而言辅助治疗可能并没有那么必要。
小 结
论文指出，当前这项前瞻性研究系“截至目前为止，针对NSCLC患者ctDNA-MRD检测的最大样本量研究”。总体而言，分析结果表明，NSCLC中并非所有的肿瘤病灶都会脱落ctDNA，而与此同时，NSCLC患者MRD结果与临床结局之间存在极强的相关性。
值得关注的是，MRD保持阴性的患者其无病生存率可高达96.8%，且MRD动态变化的监测结果显示，MRD阳性的检测高峰仅出现在术后12～18个月期间，因此，若患者在一定时间段内（18个月内）保持MRD阴性，或预示着这部分患者已经潜在治愈。
专家介绍
张嘉涛 博士
肿瘤学博士
广东省人民医院 & 广东省肺癌研究所 肺二科
IASLC会员
主要研究方向：肺癌液体活检，包括早期筛查及血液分子残留病灶等
参考资料
[1] Zhang JT, et al., Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 May 11:OF1-OF12. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1486.
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