争论可休？《柳叶刀》超2万人研究：降压药何时服用更好？这个时间段也可以！
▎药明康德内容团队编辑
高血压是全球心血管疾病最关键的风险因素之一。高血压患者若充分控制血压则能显著降低主要心血管事件（如卒中、缺血性心脏病、心血管疾病死亡等）的发生风险。目前支持降压治疗能带来心血管获益的相关临床中，受试者主要采用常规晨间服药。
需要强调的是，清晨血压的急剧升高与该时间段心血管事件的高发有关。因此不少专家均推荐高血压患者在晨间服用降压药物。但是，2022年10月11日，《柳叶刀》（THE LANCET）最新发表的一项重磅研究提示，晚间睡前（8点至12点）服用降压药与晨间（6点至10点）服用相比在主要心血管结局方面并无明显差异，因此患者或许可以根据自身情况固定选择其中一个时间常规服用降压药物，并减少不良反应的发生！
正常情况下人体血压存在昼夜节律，即夜间睡眠期间血压下降，而在早晨期间血压逐渐升高或激增（血压“晨峰现象”）。对于血压不具有典型昼夜变化的人群而言，其心血管不良结局的发生风险增加。
部分专家认为，与晨间服药相比，患者晚间服用降压药或能更有效地使血压昼夜节律恢复正常、降低24h血压，并且预防高血压长期心血管后遗症的发生。但是截至目前为止，不同研究得出的分析结果并不一致。
2005年一项研究比较了觉醒时或睡前单次服用降压药的疗效差异。分析结果显示，睡前给药有助于患者的夜间血压恢复至“杓型”状态（正常情况下人体血压多呈双杓型，即在清晨和下午时段有两次血压高峰；“非杓型”高血压患者夜间血压与白天血压相比下降不足）。
此外，HARMONY试验的结果表明：无论是24h动态血压监测还是临床血压测量的结果均显示，晨间给药和晚间给药的疗效并无明显差异。
近期一项系统性评估研究（纳入了2项随机研究MAPEC和Hygia Chronotherapy Trial）的结果提示，睡前给药与晨间给药相比，患者所有主要心血管事件的发生数量均减少。
论文强调，晚间给药的相对利弊一直存在争议。一方面，目前尚缺乏睡前给药潜在危害的相关证据，如与夜间血压过度降低相关的跌倒、青光眼、脑血管事件等的发生风险是否会升高；另外一方面，给药时间也可能影响患者药物治疗的依从性，既往部分研究发现，晚间给药通常与患者较差的药物依从性有关。
当前这项名为TIME（Treatment in Morning versus Evening）的前瞻性、开放标签、盲法终点、随机对照平行组优效性试验，旨在评估接受常规降压治疗的英国高血压患者中，夜间给药与晨间给药相比是否能改善主要心血管结局。受试者纳入标准包括：年龄≥18岁；每天至少服用1种降压药物进行治疗。研究主要结局为复合心血管终点。
图片来源：123RF
2011年12月17日至2018年6月5日期间，21104例符合入组标准的受试者被随机分配接受晚间（8点至12点）服药降压治疗或晨间（6点至10点）服药降压治疗。研究入组时受试者的平均年龄为65.1岁（42.5%为女性），其中2725例（12.9%）具有心血管病病史。
研究随访截至2021年3月31日，晚间给药组（n=10503）和晨间给药组（n=10601）分别有437例（4.2%）和434例（4.1%）受试者在研究结束前死亡。研究中受试者的中位随访时间为5.2年，最长随访时间为9.3年。
最终分析结果表明，晚间给药组和晨间给药组分别有362例（3.4%）和390例受试者发生了主要终点事件，即发生率分别为0.69例/100患者-年和0.72例/100患者-年。未校正的风险比（HR）为0.95（95%CI：0.83-1.10；p=0.53）。即研究主要结局并无显著差异。
用药依从性方面，整体而言有14629例（69.3%）受试者在整个试验过程中均依从给药时间设计。而在其他受试者中，首次发生未依从给药时间设计的平均时间为随机分组后的1.7年。总体而言，晚间给药组未依从给药时间的受试者比例相较于晨间给药组更高，分别为39.0%（4091例）和22.5%（2384例）（p<0.0001）。
晚间给药安全性方面，整体而言晚间给药组受试者跌倒的可能性略低于晨间给药组，比例分别为21.1%（2016/9574）和22.2%（2235/10054例）（p=0.048）。分析还发现，晚间给药组和晨间给药组受试者未发生骨折、无需住院骨折以及需住院骨折的比例无显著差异。
在意向治疗人群中，晚间组和晨间组任何需要入院治疗的青光眼受试者比例无明显差异；而晚间给药组在研究期间报告1起或多起预设不良事件的受试者要少于晨间给药组，分别为7268例（69.2%）和7474例（70.5%）（p=0.041）。
此外，晨间给药组受试者更常报告头晕、胃部不适/消化不良、腹泻、肌肉疼痛等症状。与此同时，晚间给药组更常报告白天或夜间上厕所次数过多和其他非特异性不良事件。
血压管理方面：晚间给药组受试者的晨间家庭血压要低于晨间给药组受试者，即收缩压降低1.8 mmHg（p<0.0001），舒张压降低0.4 mmHg（p=0.023）；与此相对的是，晚间给药组受试者夜间家庭血压要高于晨间给药组受试者，具体而言：收缩压差异为1.1 mmHg（p<0.0001）；舒张压差异为0.9 mmHg（p<0.0001）。
论文强调，夜间高血压是高血压患者不良结局的重要预测因素，因此不少专家认为晚间服用降压药或能改善高血压患者心血管结局。然而，当前这项大规模研究基于充分证据证实：与晨间给药相比，晚间常规降压治疗并未显著改善患者主要复合终点。尽管晚间给药同样未显示出明显的危害，但与晨间给药相比并未能提供额外的临床获益。
论文强调，基于研究结果，高血压患者无需改变他们降压药的服用时间，但可以选择最适合他们的时间服用药物，因为不同的服药时间或许对心血管结局并没有影响。
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参考资料
[1] Michael Bretthauer et al, Effect of Colonoscopy Screening on Risks of Colorectal Cancer and Related Death, New England Journal of Medicine (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2208375
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