NEJM重磅：降低脂蛋白(a)超95%！面对这个“坏”血脂，我们不再束手无策！
▎药明康德内容团队编辑
血液循环中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高是动脉粥样硬化等心血管疾病发生发展的重要危险因素，以降低LDL-C水平为主的降脂药物，在降低心血管疾病方面具有显著疗效。
但是，随机对照试验和真实世界数据表明，将LDL-C水平控制在理想范围内，患者仍存在较高的心血管事件剩余风险，尚存在其他血脂指标与剩余风险相关。而脂蛋白(a)便是近年来证据较多且备受关注的血脂干预潜在新靶点之一。
系列证据表明，脂蛋白(a)对心血管健康的危害甚至可能不比低密度脂蛋白差，并且还会促进血栓形成，因而是个彻头彻尾的“大坏蛋”。但是，由于脂蛋白(a)水平基本只受遗传因素影响，因此既往我们对脂蛋白(a)水平升高基本“束手无策”。
近日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了降脂药物olpasiran的2期研究探索结果。研究证实，伴有动脉粥样硬化性心血管疾病且脂蛋白(a)水平超过150 nmol/l的患者接受olpasiran治疗（75 mg或更高剂量），36周后脂蛋白(a)水平显著下降超过95%，几乎所有接受olpasiran治疗的患者脂蛋白(a)水平均低于125 nmol/l，恢复到了正常水平！
脂蛋白(a)是一种低密度脂蛋白样颗粒。过去三十年来大量的流行病学研究表明，血液循环中较高水平的脂蛋白(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险升高有关。此外，越来越多的全基因组关联分析以及孟德尔随机研究也证实，脂蛋白(a)水平与动脉粥样硬化以及钙化性主动脉瓣狭窄具有因果关联。
脂蛋白(a)的血液循环水平几乎完全由其基因决定。尽管基因组分析数据表明脂蛋白(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病的风险因素，但是目前尚缺乏能显著降低脂蛋白(a)水平的治疗药物。
Olpasiran是一种小干扰RNA（siRNA）分子，可通过破坏载脂蛋白(a)基因的表达，从而阻止脂蛋白(a)颗粒在肝细胞中的组装。1期试验的结果显示，olpasiran单剂给药能以剂量依赖的方式降低脂蛋白(a)水平。对于脂蛋白(a)水平升高的人群，9 mg或更高剂量的olpasiran可使其脂蛋白(a)水平降低90%以上，并且作用持续3～6个月。当前这项2期OCEAN(a)-DOSE试验旨在评估不同剂量olpasiran重复给药具有的疗效以及安全性。
当前这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索试验共涉及来自7个国家的34家医学中心。患者纳入标准包括：年龄为18~80岁、血清脂蛋白(a)水平＞150 nmol/l（约70 mg/dl）、伴有动脉粥样硬化性心血管疾病史（包括冠心病、外周动脉疾病、动脉粥样硬化性脑血管疾病）。关键排除标准包括：重度肾功能不全、伴有活动性肝病史或相关病史。
符合条件的患者以1：1：1：1：1的比例随机接受4种剂量的olpasiran（每12周10 mg、每12周75 mg、每12周225 mg、每24周225 mg）或匹配的安慰剂进行皮下给药治疗。试验治疗期为48周，之后对患者进行至少24周的安全性随访。此外，研究还根据筛选时患者的脂蛋白(a)水平（≤200 nmol/l或>200 nmol/l）以及国家或地区对患者进行分层。研究主要终点为脂蛋白(a)水平从基线到第36周的百分比变化（包括接受至少1剂olpasiran/安慰剂治疗的患者）。
2020年7月28日至2021年4月26日，共有281例患者被随机分配接受olpasiran（227例）或安慰剂（54例）治疗。基线时，分别有88%、52%以及23%的患者正在接受他汀类药物、依折麦布以及PCSK9抑制剂治疗。总体而言，基线时患者中位脂蛋白(a)水平为260.3 nmol/l，中位LDL-C水平为67.5 mg/dl（1.75 mmol/l）。患者的平均年龄为61.9±9.5岁，其中32%的患者为女性。
主要终点分析结果显示：第36周时，安慰剂组脂蛋白(a)水平平均增加3.6%。相比之下，所有olpasiran组患者脂蛋白(a)水平均显著降低。具体而言：10 mg、75 mg、225 mg（每12周1次）、225 mg（每24周1次）剂量组患者经安慰剂校正的脂蛋白(a)水平降低幅度分别为70.5%、97.4%、101.1%和100.5%（P值均<0.001）。与此同时，基线中位脂蛋白(a)水平或LDL-C水平不同的亚组患者，其脂蛋白(a)水平降低百分比一致。
▲不同剂量olpasiran在降低脂蛋白(a)水平中的作用（图片来源：参考资料[1]）
预设探索性终点的分析结果显示，10 mg、75 mg、225 mg（每12周1次）、225 mg（每24周1次）剂量组第36周时脂蛋白(a)水平低于125 nmol/l（约50～60 mg/dl）的患者百分比分别为67%、100%、100%和98%。
此外分析还提示，olpasiran对其他脂质水平也存在一定影响。总体而言，不同剂量水平olpasiran治疗下，第36周LDL-C水平经安慰剂校正的平均百分比变化范围为-22.6%至-24.8%；载脂蛋白B水平经安慰剂校正的平均百分比变化范围为-16.7%至-18.9%。
更长随访时间的分析结果显示，第48周时，10 mg、75 mg、225 mg（每12周1次）、225 mg（每24周1次）剂量组经安慰剂校正的脂蛋白(a)水平降低幅度分别为68.5%、96.1%、100.9%和85.9%。
安全性方面，各剂量组以及安慰剂组之间患者不良事件的总体发生率相似（每组均为2%）。其中，olpasiran最常见的不良事件为注射部位反应（主要为疼痛）。
总体而言，当前这项研究的结果表明，olpasiran可以剂量依赖性方式显著、持续降低脂蛋白(a)的水平，且安全性可观。与安慰剂相比，较高剂量（75 mg或225 mg）olpasiran治疗下可使患者脂蛋白(a)水平降低95%以上，几乎所有接受olpasiran治疗的患者脂蛋白(a)水平均低于125 nmol/l（恢复至正常水平）。此外，即使是每12周1次给药，olpasiran的药效学作用在整个给药间隔期间也同样可以维持。
论文强调，当前研究发现为大规模评估提供了基础，并将有助于进一步证实脂蛋白（a）在动脉粥样硬化性心血管疾病中的因果作用。
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参考资料
[1] Michelle L. O’Donoghue et al, Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease, NEJM (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2211023
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