无进展生存期翻倍，死亡风险降低近40%！NEJM：难治性结直肠癌迎来重要突破！
▎药明康德内容团队编辑
转移性结直肠癌患者的一线和二线治疗策略有化疗、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗等。一/二线标准治疗失败的转移性结直肠癌患者通常被认为是难治性结直肠癌患者，这部分患者尽管可选药物有限，但其中许多患者体能状况良好且治疗意愿强烈，可考虑接受进一步治疗。
2023年5月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发表难治性结直肠癌重要研究SUNLIGHT的结果。这项研究表明，曲氟尿苷/替匹嘧啶（FTD/TPI）+贝伐珠单抗方案能显著延长难治性转移性结直肠癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并改善患者的疾病控制水平。SUNLIGHT研究开启了难治性结直肠癌患者三线联合治疗的新篇章。
截图来源：NEJM
目前大部分难治性结直肠癌患者将瑞戈菲尼（一种具有抗血管生成活性的口服多激酶抑制剂）或FTD/TPI作为后线治疗药物。FTD/TPI是一种由曲氟尿苷（一种细胞毒性核酸类似物）和替匹嘧啶（一种胸苷磷酸化酶抑制剂）组成的口服复方制剂。基于3期RECOURSE试验的结果，FTD/TPI获批成为难治性转移性结直肠癌患者的三线单药治疗方案。该试验显示，无论患者RAS突变状态如何，接受FTD/TPI治疗的患者相较于接受安慰剂治疗的患者总生存期显著延长，且FTD/TPI方案安全性特征良好。
论文强调，既往研究提示，疾病进展后持续抑制血管生成可能是转移性结直肠癌管理的有效策略。例如，对于疾病进展的转移性结直肠癌患者而言，利用贝伐珠单抗进行维持治疗（抑制VEGF信号通路）显示出可观的临床活性；关于瑞戈菲尼和呋喹替尼（一种VEGF受体抑制剂）的随机、3期试验（均纳入复发或难治性结直肠癌患者）均分别表明，接受瑞戈菲尼或呋喹替尼的患者相较于接受最佳支持治疗的患者OS均较长。因此，贝伐珠单抗联合FTD/TPI可能会为难治性结直肠癌患者带来有意义的临床获益。
当前这项名为SUNLIGHT的开放标签、随机、3期试验旨在评估FTD/TPI联合贝伐珠单抗与FTD/TPI单药方案在难治性转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性差异。
SUNLIGHT试验的研究对象为二线治疗后疾病进展或不耐受、已知RAS状态、ECOG PS为0-1分、经组织学证实的转移性结直肠癌患者。在2020年11月25日至2022年2月18日期间，492例患者随机接受FTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）联合治疗或FTD/TPI（n=246）单药治疗。
图片来源：123RF
研究结果显示，FTD/TPI+贝伐珠单抗与FTD/TPI相比显著延长了患者的OS，两组中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61；95%CI=0.49~0.77；P<0.001）。两组中位PFS分别为5.6个月和2.4个月（HR=0.44；95%CI=0.36~0.54；P<0.001）。所有预设亚组的分析结果均显示，FTD/TPI+贝伐珠单抗可改善患者OS和PFS。
安全性方面，联合治疗组相较于单药治疗组≥3级不良事件并没有显著增加（72.4% vs 69.5%）。两组患者最常见的不良事件为中性粒细胞减少、恶心和贫血。研究没有发现新的安全性问题。
在对患者体能状态影响方面，接受FTD/TPI+贝伐珠单抗治疗的患者ECOG PS评分恶化至≥2分的中位时间达9.3个月，较单药治疗延长了3.0个月（HR=0.54；95%CI=0.43~0.67），联合方案对维持患者良好的体能状态有重要意义。
论文强调，这一试验有多项重要发现：
首先，该试验显示FTD/TPI+贝伐珠单抗方案优于现有标准治疗（FTD/TPI单药治疗）。
其次，贝伐珠单抗联合方案之前在转移性结直肠癌试验中未显示出超过二线治疗的实质性疗效，而这项研究的结果刷新了这一认知。
第三，本试验中69%的患者肿瘤携带RAS突变，这一比例高于转移性结直肠癌患者人群中通常报告的比例，但联合治疗带来了显著的获益（既往随机试验提示贝伐珠单抗加其他化疗方案在RAS突变的结直肠癌患者中仅提供边际OS获益）。
第四，本试验中观察到的OS获益（HR=0.61）大于其他以贝伐珠单抗为基础的活性对照联合治疗试验中观察到的获益幅度（即使是作为一线治疗）。FTD/TPI+贝伐珠单抗方案相较于其他贝伐珠单抗联合方案或存在独特优势。
总体而言，当前联合方案在难治性结直肠癌患者中的治疗结果令人鼓舞。
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参考资料
[1] Gerald W. Prager et al, Trifluridine–Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2214963
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