The Innovation Life | RXR——核内外双重调控肿瘤发生的关键因子

导 读

RXR（Retinoid X receptor）是核受体家族的重要成员，其主要作用机制是通过形成同源二聚体或异源二聚体，调控靶基因表达。同时，RXR出核后，可通过磷酸化、截短等修饰，调控细胞凋亡、有丝分裂等活动。因此，RXR的失调可能从核内、核外调控两个方面共同导致肿瘤的发生和发展。本文综述了RXR在肿瘤发生过程中的潜在机制，归纳了具有抗瘤作用的重要RXR靶向调控分子（图1）。

图1 RXR信号通路与肿瘤发生

随着科学家对癌基因及相关突变的深入了解，肿瘤靶向治疗迅猛发展。作为核受体家族的重要成员，RXR（Retinoid X receptor）因其在基因调控中的关键作用而受到重视。在细胞RXR存在三种不同的亚型RXRα、RXRβ、RXRγ，它们可与近三分之一的核受体（如在多种肿瘤发病过程中发挥重要作用的维甲酸受体（RAR））形成异源二聚体，进而调控下游基因的表达。此外，RXR也被证明可在细胞核外调控多个细胞过程。早在2000年，FDA就批准了RXR激动剂贝沙罗汀用于治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤。近年来，随着基因测序技术的巨大进步，RXR及其调控药物受到了更多的关注。

1. RXR在肿瘤发生过程中的潜在机制

作为核受体家族成员，RXR可与其他多种核受体形成异源二聚体，参与调控下游基因表达。其中最重要的是与RAR形成二聚体，通过去乙酰化组蛋白或乙酰化组蛋白分别抑制或激活下游干性基因簇转录，从而调控肿瘤的干性（图2）。此外，RXR/PPAR-γ二聚体可以下调c-Jun、AP-1、COX-2等一系列具有促癌作用的基因，从而抑制结肠癌的生长。而RXR/VDR与RXR/RAR在染色质开放的情况下激活HtrA1，使肺癌对顺铂治疗敏感（图3）。

图2 RAR/RXR异二聚体对肿瘤干性的调控

图3 RXR在肿瘤发生过程中的核内调控机制

RXR在细胞核外也参与了肿瘤发生发展。RXRα磷酸化蛋白可移位至中心体，促进肿瘤细胞有丝分裂及肿瘤增殖。另外，RXRα经蛋白酶切割后失去N端的80个氨基酸，形成t-RXRα并移位至细胞质，抑制肿瘤细胞的凋亡、促进结肠炎相关肿瘤的形成（图4）。

图4 RXR在肿瘤发生过程中的核外调控机制

2. RXR靶向调控剂的抗癌作用

目前，RXR靶向分子主要有以下几种作用机制：（1）直接激动或拮抗RXR；（2）抑制经磷酸化修饰后的异常蛋白pRXRα；（3）抑制蛋白酶切形成的tRXRα。

首先，HX531作为RXR拮抗剂，可阻断由以RXRγ为主要转录因子的黑色素瘤微小残留病灶中发挥干性作用的神经嵴干细胞的转录重编程，延缓黑色素瘤的耐药性与复发。此外，HX531还可通过抑制RXR/PPAR异二聚体减少MCP-1分泌，抑制肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制的M2巨噬细胞极化（图5）。

图5 RXR拮抗剂HX531的抗肿瘤作用机制

但RXR具有广泛的下游基因，直接调节RXR或可影响正常细胞的生长，因此，科学家们将目光投向了经磷酸化修饰后移位至核外的pRXRα。XS060是一种由厦门大学张晓坤教授开发的具有抗肿瘤潜力及高选择性的小分子化合物。其主要机制为阻断pRXRα与PLK1的结合，抑制PLK1活化阻碍中心体成熟与染色质分裂，最终造成有丝分裂进程阻滞。由于pRXRα为仅存在于肿瘤细胞中的异常蛋白，因此XS060能保证较高的肿瘤细胞选择性，具有较大的应用潜力。

同时，tRXRα也是一种主要存在于肿瘤中的异常蛋白，因此科学家们还设计了以K-80003为代表的一系列tRXRα抑制剂用于抑制由tRXRα介导的肿瘤细胞凋亡逃逸和延缓结肠炎相关肿瘤的发展过程（详见论文）（图6）。

图6 其他RXR调控剂的抗肿瘤作用机制

总结与展望

尽管目前的研究已表明RXR信号通路可从核内与核外两个方面共同调控肿瘤的发生，但其潜在机制仍未完全阐明。RXR信号通路的靶向调控剂有望成为肿瘤靶向治疗的潜在小分子药物。

责任编辑

杨冠军    宁波大学

王健健    清华大学

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原文链接：http://www.the-innovation.org/life/article/10.59717/j.xinn-life.2023.100014

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Life第1卷第1期以Review发表的“RXR signaling targeted cancer therapy” (投稿: 2023-03-03；接收: 2023-05-12；在线刊出: 2023-06-02)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-life.2023.100014

引用格式：Zhao W., Li S., Chen R., et al. (2023). RXR signaling targeted cancer therapy. The Innovation Life 1(1), 100014.

作者简介

赵文睿，复旦大学附属中山医院药理学专业研究生。研究方向为肿瘤靶向药物与精准医疗。

曹 鑫，博士，复旦大学附属中山医院青年研究员（PI）。哈佛大学访问学者，复旦大学“卓越2025”卓学人才，中国科学院青年创新促进会会员。主要从事肿瘤靶向药物的发现、作用机制及精准医疗等方面研究。

https://www.researchgate.net/profile/Xin-Cao-26

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