The Innovation Medicine | 美国癌症年会的进展介绍

导 读

2023年第114届美国癌症研究协会（AACR）年会于4月14至19日在佛罗里达州奥兰多召开。本次大会展示了癌症研究的最新进展，涵盖新型药物研发、肿瘤相关基础研究及临床试验、患者权益等多方面内容。与会者逾2.17万人，来自87个国家和地区，提交了近7000篇论文，其中包括243项临床试验、16项III期临床试验以及630场口头报告。

图1 图文摘要

重启癌症登月计划

美国国家癌症研究所所长莫妮卡·贝塔尼奥利博士的大会报告展示了将要重启的癌症登月计划。该计划的新目标是在25年内将癌症死亡率降低50%。新计划下，还将启动各项国家计划，通过远程健康服务、研究人员与研究方法的多元化和保健服务可及性，以解决全国范围内的健康差异问题，特别关注历史上服务不足的区域。因此，新计划不仅支持传统的医学和科学研究，还为社区宣传者、医疗服务提供者和相关产业创造了新机遇。

除此重大消息之外，此次大会还有六大亮点，其中包括: 

1. 利用液体活检技术进行非创伤性早期癌症检测；

液体活检在早期癌症检测中起关键作用。这些微创检测可在血液中检测循环肿瘤细胞、DNA和其他癌症生物标志物，实现早期癌症识别、治疗实时监测和病情长期监测。但现有检测精确度较低，限制了其技术进展。大会报导了在游离DNA上设计识别基因组甲基化位点，并检测分析了4322例初诊癌症患者和正常对照血样，获得0.94的AUC值（Area under the Curve of ROC, 曲线下面积），显示了对痕量游离DNA的早期癌症有很高的检测价值。该检测方法有望发现早期和低丰度DNA游离的癌症。

2. 蛋白降解靶向嵌合物(PROTACs)的药物研发；

大会其中一个亮点是通过采用蛋白降解靶向嵌合物(PROTACs)这项新技术，开展早期临床试验。PROTACs是一种小分子药物，通过两种配体结合目标蛋白和招募E3连接酶来实现蛋白的降解，将靶点蛋白从细胞质扩展到细胞核。例如CFT1946降解BRAF变异，ARV-766结合前列腺癌中的雄激素受体。但PROTACs在药效学上仍面临膜透性差、脱靶效应等挑战。优化PROTAC设计、链接基团性质、配体选择，开发嵌合和多靶点PROTACs等策略有助提高疗效、克服耐药。PROTACs具有巨大潜力，使不可成药靶点变成可成药靶点。

3. 抗体偶联药物(ADCs)成为焦点；

ADCs利用肿瘤特异性抗体精准递送细胞毒性药物，有效载药到肿瘤细胞，发挥靶向递送的最大功效而降低毒性。ADCs近期获批的DS-8201治疗HER2阳性乳腺癌，以及Elahere用于治疗铂耐药性卵巢癌，这些药物的研发促进了该领域的研究进展。同时全球正在推进100多项ADCs临床试验。Puja Sapra博士强调ADCs需合理设计，选择肿瘤特异性靶点，采用位点特异偶联的化学方法，优化载药量，并探索创新生物偶联技术，才能充分改进提升ADCs疗效。ADCs作为肿瘤精准治疗的创新策略，有望在癌症治疗中发挥更大作用。

4. 不能靶向的癌基因KRAS，可成靶并取得临床突破，标志着癌症治疗的重大进步；

长期以来，驱动许多难治癌症的癌基因KRAS一直难以靶向。2021至2022年， Lumakras和Krazati两药被批准用于KRAS G12C变异的肺癌，标志着重大突破。目前研究通过提高药物敏感性，克服耐药性，以扩大KRAS抑制剂应用人群。具体而言，Frank McCormick团队开发的BBO-8520抑制剂可同时结合KRAS-G12C蛋白的活性和非活性状态；Pasi Jänne团队用于靶向活性KRAS变异的泛KRAS抑制剂正在临床试验中，探索KRAS抑制剂；与免疫抑制剂联合使用的潜力。另外，KRAS新抗原疫苗促进工程化T细胞清除肿瘤的临床前研究也已取得进展。靶向KRAS的突破为众多难治性癌症患者带来曙光。

5. 更深入地理解肿瘤微环境，揭示其复杂性，有助于改善治疗策略；

利用创新策略调节肿瘤微环境，干扰恶性肿瘤生长所需的微妙平衡。例如，UNC科学家在CAR-T细胞中共表达CCR4受体，促进T细胞向霍奇金淋巴瘤分泌的胸腺和活化调节趋化因子 (CCL17)；杜克大学团队构建二聚体IgA抗体，通过结合pIGR表面标志物“滑入”上皮癌细胞内，以中和“排泄”KRAS-G12D蛋白。此外，匹兹堡大学研究者发现LAG-3和PD-1的联合应用可部分恢复抗肿瘤T细胞活性。另有研究发现，来源不同的肿瘤相关巨噬细胞有不同的抗肿瘤能力，可通过调控IL-4等信号通路来增强其抗肿瘤免疫效应。这些研究为通过调控肿瘤免疫微环境以提高治疗效果提供了思路。

6. 开发个体化癌症疫苗，反映量身定制免疫治疗方法的发展趋势。

今年KEYNOTE-942 II期临床试验结果表明，设计mRNA精确靶向肿瘤新抗原可用于癌症治疗。该试验联合使用PD-1抑制剂和编码个体化肿瘤新抗原的mRNA疫苗，与仅用PD-1抑制剂相比，受试者18个月后复发或死亡风险降低44%，联合用药组无复发生存率为78.6%，单独用药组为62.2%。Weber博士指出，这是首个随机试验显示mRNA新抗原疫苗可增强PD-1抑制剂的阻断疗效，且不会显著增加药物毒性。此外，该mRNA疫苗可降低复发风险，且与肿瘤突变负荷水平高低无关，为普适化提供了线索与与宝贵的临床经验。在临床推广前,还需通过更大样本量人群和更长时间观察明确mRNA疫苗的长期疗效与安全性。

总结与展望

整体来说，AACR 2023年会展示了癌症治疗和患者护理等多个前沿领域的重大突破性进展。除上述主题外，癌症筛查、预防、拦截以及行为和人群科学研究等其他医疗保健问题也有进展。通过各个研究团队的努力以及国际间广泛的合作，这些激动人心的研究与临床结果推进了癌症治疗与护理领域的快速更新与进步，期待人类最终有一天可以战胜癌症。

责任编辑

莫晓冬   北京大学人民医院

叶   足   中国科学院⼤学附属肿瘤医院

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原文链接：http://www.the-innovation.org/medicine/article/10.59717/j.xinn-med.2023.100003

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Medicine第1卷第1期以News & Buzz发表的“Highlights from AACR 2023 Annual Meeting” (投稿: 2023-06-03；接收: 2023-06-17；在线刊出: 2023-06-20)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-med.2023.100003

引用格式：Wang H. (2023). Highlights from AACR 2023 Annual Meeting. The Innovation Medicine 1(1), 100003.

作者简介

王海涛，博士，从事精准癌疾病分子机理探索将近10年时间，曾在澳门和新加坡参与当地的精准癌症项目，目前在美国国家癌症研究所工作。

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