The Innovation Medicine | 抗体偶联药物临床应用及研发新视角

导 读

抗体偶联药物（Antibody drug conjugate, ADC）通过连接子将单克隆抗体的高特异性和小分子细胞毒性药物的杀伤活性相结合，提高抗肿瘤药物的靶向性并减少了毒副作用。因其靶点明确、技术成熟、选择性强等优点，ADC在血液学和实体肿瘤治疗领域显示出良好的应用前景。本文基于ADC靶点抗原的选择性，进一步阐述其应用现状及未来前景，以期深入了解ADC治疗在改善患者的预后和生活质量中的应用与价值。

图1 图文摘要

ADC通过抗体的选择性靶向，将细胞毒性药物精确递送到肿瘤细胞中，靶向杀伤肿瘤细胞，并弱化对正常细胞的影响，从而减少传统药物广泛作用而引起的不良反应。自初代ADC至今，研究者已对抗体、连接子、有效载荷和偶联方式等进行全方位优化。近年来，随着ADC药物管线的突破性进展，靶点抗原的多样性如雨后春笋。ADC适用靶点抗原的严格筛选，可以最大限度地提高肿瘤选择性和抗肿瘤疗效，减少靶向肿瘤外毒性的剂量限制。

人表皮生长因子受体（HER）家族的成员，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在调节细胞的增殖、分化和迁移方面发挥着核心作用。HER家族的过度表达被认为是多种肿瘤细胞增殖失调的最常见原因之一。HER2扩增/过表达会导致包括乳腺癌和胃癌在内的多种肿瘤的发生，因此已成为癌症预测和预后判断的重要生物标志物。目前，已有三种HER2-ADC在全球获得批准。2013年，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）被FDA批准用于治疗HER2阳性的晚期乳腺癌，后续又被批准用于新辅助治疗后（包括可手术乳腺癌和局部晚期乳腺癌的术前治疗）术后存在残留病变的高危患者。2019年，德曲妥珠单抗（DS-8201）成为第二个获批的HER2-ADC药物，其在HER2阳性/低表达的转移性乳腺癌（MBC）患者中具有显著的抗肿瘤活性。因此，DS-8201将抗肿瘤领域推入了一场新的变革浪潮，开启了ADC抗肿瘤治疗时代。2021年，维迪西妥单抗 （RC-48）于中国获批，用于治疗接受过至少两次全身化疗、HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者。除此之外，初步数据显示，ARX788、MRG002、A166、FS-1502等靶向HER2-ADC也具有良好的抗肿瘤效益。针对驱动基因EGFR在各种肿瘤中的异常表达，如表达水平升高、翻译后修饰异常、序列突变等，已有多种成功上市的治疗药物（包括单克隆抗体和靶向小分子药物，如EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs））。在ADC方面，RM-1929（Akalux^®）由经典的EGFR单抗-西妥昔单抗和光敏剂IRDye700DX组成，是目前唯一获批上市的EGFR-ADC，并由非细胞毒性药物作为有效载荷。目前，靶向EGFR-ADC的赛道发展已经上升到前三名。

此外，并非所有的肿瘤细胞都表达相应的抗原靶点。尽管ADC具有旁观者效应，但在选择靶点时，应充分考虑肿瘤内或患者之间靶点表达的异质性。因此，在多靶点竞争的驱动下，ADC靶点抗原的选择逐渐从驱动基因靶点扩展到非驱动基因靶点（包括肿瘤微环境，如基质和血管等）。一些研究证实，非驱动基因的靶点抗原也是新的研究方向，如滋养细胞表面抗原2 （Trop-2）、连接素细胞粘附分子4（Nectin-4）、P-cadherin、ENPP3、组织因子、锌转运蛋白ZIP6 （LIV1）等。这些非致病性特异性靶点为抗肿瘤治疗提供了新的思路。除在肿瘤细胞中过度表达的靶点抗原外，临床前及临床中的最新证据表明，新生血管、内皮下细胞外基质和肿瘤间质的成分，也可能是对于ADC发展具有潜在价值的靶点抗原。例如，ADC启动间质和血管系统，可能通过降低基质驻留细胞产生的生长因子的浓度，而导致癌细胞死亡。由于癌细胞的存活取决于血管生成和基质因子，因此，通过靶向组织中参与此过程的特定因子，ADC可能具有更广泛的疗效。

总结与展望

随着靶点和适应症的不断扩大，ADC正在引领肿瘤靶向治疗的新时代，甚至有望在未来取代传统的化疗药物。但我们仍需进一步的研究来克服ADC的耐药性。而联合治疗是一种相当重要的治疗策略。其可以通过刺激靶向过度表达或促进降解来调节抗原靶向动力学，增强肿瘤细胞对ADC的敏感性；通过药物互补机制或与其他细胞毒性药物的协同作用还可以改善有效载荷活性。同时，临床应用ADC的最佳顺序也是一个新的挑战与关注点。扩大靶点抗原的选择性和评估差异化与ADC序贯应用的临床益处的相关性，也是ADC未来研究和发展的必由之路。

责任编辑

杜喜浩   上海交通大学

裴建秋   首都医科大学

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原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-med.2023.100018

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Medicine第1卷第2期以Perspective发表的“A new perspective in the research of antibody drug conjugate” (投稿: 2023-08-01；接收: 2023-08-08；在线刊出: 2023-08-08)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-med.2023.100018

引用格式：Li Q., Jiang M., and Xu B. (2023). A new perspective in the research of antibody drug conjugate. The Innovation Medicine 1(2), 100018.

作者简介

徐兵河，中国工程院院士，北京协和医学院长聘教授，中国医学科学院学部委员，肿瘤内科和抗肿瘤药物临床研究专家，国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP）主任，中国抗癌协会药物临床研究专业委员会名誉主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员名誉主任委员，St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员，晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员。

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