艾滋病的抗反转录病毒治疗（HAART）(中国艾滋病诊疗指南2018续)

中国艾滋病诊疗指南2018：

本文为续集

高效联合抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART，俗称"鸡尾酒疗法"，现在又称抗反转录病毒治疗）

一、治疗目标

降低HIV感染的发病率和病死率、减少非艾滋病相关疾病的发病率和病死率，使患者获得正常的期望寿命，提高生活质量；

最大程度地抑制病毒复制使病毒载量降低至检测下限并减少病毒变异；

重建或者改善免疫功能；

减少异常的免疫激活；

减少HIV的传播、预防母婴传播。

二、国内现有抗反转录病毒药物介绍

目前国际上共有6大类30多种药物（包括复合制剂），分别为

核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、

非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、

蛋白酶抑制剂（PIs）、

整合酶抑制剂（INSTIs）、

膜融合抑制剂（FIs）

CCR5抑制剂。

国内的抗反转录病毒治疗药物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs，以及FIs 5大类（包含复合制剂），见表3。

三、成人及青少年抗病毒治疗时机与方案

1．成人及青少年开始抗反转录病毒治疗的时机：

一旦确诊HIV感染，无论CD₄₊T淋巴细胞水平高低，均建议立即开始治疗。

在开始HAART前，一定要取得患者的配合和同意，教育患者保持良好的服药依从性；

如患者存在严重的机会性感染和既往慢性疾病急性发作期，应参考前述机会性感染控制病情稳定后开始治疗。

启动HAART后，需终身治疗。

2．成人及青少年初始HAART方案：

初治患者推荐方案为2种NRTIs类骨干药物联合第三类药物治疗。

第三类药物可以为NNRTIs或者增强型PIs (含利托那韦或考比司他）或者INSTIs；有条件的患者可以选用复方单片制剂（STR）。

基于我国可获得的抗病毒药物，对于未接受过HAART的患者推荐及替代方案见表4。

四、特殊人群抗病毒治疗

（一）儿童

HIV感染儿童应尽早开始HAART，如果没有及时HAART，艾滋病相关病死率在出生后第1年达到20%~30%，第2年可以超过50%。

1．HIV感染儿童抗病毒治疗时机与方案：

见表5，表6。

注：WHO为世界卫生组织；HAART为高效联合抗反转录病毒治疗

2．HIV感染儿童的抗病毒治疗效果监测：

（1）病毒载量是衡量HAART效果的首要检测指标，治疗6个月后，每年或怀疑治疗失败时检测；

（2）CD₄₊T淋巴细胞可作为监测HAART效果的另一项有益的指标，每3~6个月检测1次，但其本身不能确定治疗成功或失败；

（3）临床监测是儿童抗病毒治疗效果监测的必要部分，每次随访都应进行身高、体重、生长发育标志检测及依从性监测。

3．儿童初治失败的处理：

（1）初治NNRTI方案失败，换用多替拉韦（DTG）或含激动剂的PI+2 NRTIs[含激动剂的PI首选洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)]；

（2）初治LPV/r方案失败，换用DTG+2 NRTIs，DTG不可及时，则换成拉替拉韦（RAL）+2 NRTIs；

如果DTG和RAL均不可及，3岁以下儿童则维持原方案并进行依从性指导，3岁以上儿童可改为NNTRI+2 NRTIs，NNTRI首选依非韦伦（EFV）；

（3）治疗失败后NRTIs的替换，阿巴卡韦（ABC）或富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）更换为齐多夫定（AZT），AZT更换为TDF或ABC。

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（二）孕妇

HIV母婴垂直传播阻断及单阳家庭生育

预防艾滋病母婴传播应该综合考虑3个原则：

（1）降低HIV母婴传播率；

（2）提高婴儿健康水平和婴儿存活率；

（3）关注母亲及所生儿童的健康。

预防艾滋病母婴传播的有效措施为：

尽早服用抗反转录病毒药物干预+安全助产+产后喂养指导。

一、抗反转录病毒药物干预

所有感染HIV的孕妇不论其CD₄₊T淋巴细胞计数多少或临床分期如何，均应终生接受HAART。

首选方案：

TDF/FTC（或TDF+3TC或ABC/3TC或ABC+3TC）+ LPV/r（或RAL）。

在使用ABC前应检测HLA-B*5701，ABC只能用于HLA-B*5701阴性者，使用时应密切观察ABC的超敏反应。

在肌酐清除率小于60ml/min时应避免使用TDF；对于合并乙型肝炎的患者，应使用含有TDF+3TC或FTC的方案。

LPV/r临床用药经验多，但消化道反应可能比较明显，RAL的孕妇临床使用经验相对较少，但疗效显著，可快速降低病毒载量。

替代方案：

TDF/FTC（或TDF+3TC或ABC/3TC或ABC+3TC或AZT/3TC或AZT+3TC）+ EFV或DTG或利匹韦林（RPV）或奈韦拉平（NVP）。

早先的动物研究和个案报道中发现早孕期妇女暴露于EFV引起神经管畸形的风险升高，但后来的研究中并未发现这个问题，所以目前认为EFV可以应用于妊娠各个阶段。

由于有研究发现早孕期妇女暴露于DTG引起神经管畸形的风险升高，目前不推荐在妊娠8周内使用DTG。

所以对那些有怀孕意愿的或者不采取避孕措施的妇女，应选用不含DTG的其他抗病毒治疗方案。

NVP不良反应较多，而且只可以用于CD₄₊T淋巴细胞<250个/μl的女性。

RPV不能用于HIV病毒载量>100 000拷贝/ml和CD₄₊T细胞计数<200个/μl的患者。

HIV感染母亲所生儿童应在出生后尽早（6~12 h内）服用抗病毒药物。

对于母亲已接受HAART，依从性较好，且达到长期病毒学抑制者，可给予4周AZT或NVP进行预防；

对于孕期抗病毒治疗没有达到长期病毒学抑制、治疗不满4周或产时发现HIV感染的孕产妇所生儿童应使用AZT或NVP 6~12周，具体详见"预防艾滋病、梅毒和乙型肝炎母婴传播工作实施方案（2015年版）"。

HIV阳性孕产妇急产的新生儿，国内外共识是应用三药治疗（但是一定要配备相关的感染科和儿科医生，承担儿童并发症的诊疗）。

为了预防PCP，所有HIV感染母亲所生的婴儿在完成4~6周HIV预防治疗后应进行PCP预防，除非已排除HIV感染。

二、安全助产

对于已确定HIV感染的孕妇，主动提供预防艾滋病母婴传播咨询与评估,由孕产妇及其家人在知情同意的基础上做出终止妊娠或继续妊娠的决定。

对于选择终止妊娠的HIV感染孕妇，应给予安全的人工终止妊娠服务，应尽早手术，以减少并发症的发生。

对于选择继续妊娠的孕妇，应给予优质的孕期保健、产后母乳喂养等问题的咨询，并采取相应的干预措施。

应当为HIV感染孕妇及其家人提供充分的咨询，告知住院分娩对保护母婴安全和实施预防HIV母婴传播措施的重要作用，帮助其及早确定分娩医院，尽早到医院待产。

医疗保健机构应当为HIV感染孕产妇提供安全的助产服务，尽量避免可能增加HIV母婴传播危险的会阴侧切、人工破膜、使用胎头吸引器或产钳助产、宫内胎儿头皮监测等损伤性操作，减少在分娩过程中HIV传播的概率。

三、产后喂养指导

应当对HIV感染孕产妇所生儿童提倡人工喂养，避免母乳喂养，杜绝混合喂养。医务人员应当与HIV感染孕产妇及其家人就人工喂养的接受性、知识和技能、负担的费用、是否能持续获得足量、营养和安全的代乳品，及时接受医务人员综合指导和支持等条件进行评估。

对于具备人工喂养条件者尽量提供人工喂养，并给予指导和支持；

对于因不具备人工喂养条件而选择母乳喂养的感染产妇及其家人，要做好充分的咨询，指导其坚持正确的纯母乳喂养，且在整个哺乳期间必须坚持抗病毒治疗，喂养时间最好不超过6个月。

同时，应为HIV感染孕产妇所生儿童提供常规保健、生长发育监测、感染状况监测、预防营养不良指导、免疫接种、艾滋病检测（包括抗体检测和早期核酸检测）等服务。

四、HIV阳性孕妇所生儿童的随访

应在出生后6周以及3个月进行HIV核酸检测，进行HIV感染早期诊断。

HIV抗体检测在出生后12个月和18个月进行。

核酸检测阴性而18个月时抗体阳性的HIV暴露儿童需在出生后24个月再进行一次HIV抗体检测。

为了检测服用预防感染药物的安全性，出生后需进行血常规及肝功能检查作为基线评估的依据，之后监测的时间间隔取决于基线时肝功能和血常规的数值、孕龄、新生儿的临床状况、AZT或NVP的剂量，以及其他药物的使用情况。

五、单阳家庭的生育选择

在男阴女阳家庭，在女方接受HAART且病毒载量已经控制的情况下可选择体外授精。

在男阳女阴家庭选择捐赠精子人工授精可以完全避免HIV传播的风险。

如果不接受捐赠精子，也可以在男方进行HAART达到持续病毒抑制后，可考虑在排卵期进行自然受孕。这种情况下夫妻间传染的概率极低。

HIV阳性的男方未达到病毒抑制而试图自然受孕时，HIV阴性的女方应在排卵期无套性交前、后各服用TDF/FTC（或者TDF+3TC）1个月进行暴露前和暴露后预防。

阳性一方接受HAART且病毒载量达到持续抑制是HIV单阳家庭备孕的关键，另外，为了提高受孕成功率，准确计算排卵期非常重要，可以寻求妇产科医生的帮助。

如果病毒载量检测受限或不可及的情况下，建议进行HAART半年以上再进行受孕。这种情况下，建议寻求专家建议。

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（三）哺乳期妇女

母乳喂养具有传播HIV的风险，感染HIV的母亲应尽可能避免母乳喂养。

如果坚持要母乳喂养，则整个哺乳期都应继续HAART。

治疗方案与怀孕期间抗病毒方案一致，且新生儿在6个月龄之后立即停止母乳喂养。

（四）合并结核分枝杆菌感染者

有关抗病毒治疗的时机参见"机会性感染"章节中"二、结核病"部分中相关内容。

艾滋病合并结核病患者推荐的一线抗病毒治疗方案是：TDF (AZT)+拉米夫定(3TC)[恩曲他滨(FTC)]+ EFV，也可选择含INSTIs的HAART方案，正在接受DTG或RAL治疗的HIV合并结核感染患者，如果合并使用利福平，则需要增加DTG的剂量（50mg，2次/d）；

使用RAL合并使用利福平的，可考虑增加RAL剂量（800 mg，2次/d）或维持原剂量（400mg，2次/d）。

利福布汀对肝酶的诱导作用较弱，使用DTG或RAL治疗的HIV合并结核感染患者可以考虑使用利福布汀替代利福平，无需调整剂量。

如果患者使用利福布汀抗结核治疗，也可选择含PIs的HAART方案。

（五）静脉药物依赖者

美沙酮维持静脉药物依赖者开始HAART的时机与普通患者相同，但应注意毒品成瘾性会影响患者的服药依从性，故在开始抗病毒治疗前应充分向患者说明依从性对治疗成败的重要性，并尽量采用简单的治疗方案、固定剂量联合方案，有条件者可考虑首选含RAL或DTG的HAART方案。

持续监督药物分发可有效提高依从性。

另外，应注意抗病毒药物与美沙酮之间的相互作用。

（六）合并HBV感染者

1．治疗和检测：

不论CD₄₊T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动HAART。

（1）HIV/HBV合并感染者应同时治疗两种病毒感染，包括两种抗HBV活性的药物，HAART方案核苷类药物选择推荐TDF或丙酚替诺福韦（TAF）+3TC或FTC（其中TDF+FTC及TAF+FTC有合剂剂型）。

（2）治疗过程中需对HBV相关指标，如HBV DNA、肝生化、肝脏影像学等进行监测。

（3）对于HIV/HBV合并感染者不建议选择仅含有1种对HBV有活性的核苷类药物（TDF、3TC、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦）的方案治疗乙型肝炎，以避免诱导HIV对核苷类药物耐药性的产生。

需要注意：

（1）肾功能不全患者：

①如肌酐清除率小于60ml/min，不能选择TDF或调整TDF剂量；

②肌酐清除率小于50 ml/min而大于30 ml/min，可考虑选择包含TAF+（FTC或3TC）的方案。

TAF尚未批准应用于估算的肾小球滤过率（eGFR）<30ml·min^-1·1.73 m^-2患者；

③不能使用TDF/TAF时，在HAART方案的基础上应加用恩替卡韦。

（2）妊娠期妇女：如HIV/HBV合并感染者为妊娠期妇女，建议使用包含3TC（FTC）+TDF在内的用药方案，TAF尚未批准用于妊娠期妇女。

2．对于HIV感染者接种乙肝疫苗建议：

（1）在HBV表面抗原（HBsAg）、表面抗体（抗-HBs）阴性的HIV感染人群，无论HBV核心抗体（抗-HBc）情况，需尽早接种乙肝疫苗。

CD₄₊T淋巴细胞<200个/μl的人群乙肝疫苗接种的成功率低于HIV阴性人群及CD₄₊T淋巴细胞更高的HIV感染者，但仍建议注射乙肝疫苗。

（2）乙肝疫苗注射建议：0、1、6个月3次法或0、1、2、6个月4次法。

（3）针对单独抗-HBc阳性，而抗-HBs、HBsAg阴性人群，建议在注射1剂次乙肝疫苗1个月后复查抗-HBs，如抗-HBs滴度小于100 IU/ml，则需按照0、1、2、6个月4次法接种乙肝疫苗。

（4）如在全程疫苗注射后1~2个月，复查抗-HBs仍阴性，则属于无应答情况，可进行如下处理：

①按0、1、2、6个月4次法重新注射乙肝疫苗。

②待HAART后CD₄₊T淋巴细胞提升后再给予重新注射乙肝疫苗。

③重新注射疫苗时，剂量应加倍。

（七）合并HCV感染者

HIV/HCV合并感染患者HAART的治疗方案可参考单纯HIV感染者；

但需注意以下几点：

（1）HAART药物宜选择肝脏毒性较小的药物。有条件者可考虑首选含有INSTIs [RAL或DTG或艾维雷韦/考比司他（EVG/c）]的HAART方案。

（2）合并HCV感染均建议抗HCV治疗。如确已开始抗HIV治疗基础上需要抗HCV治疗，药物选择方面需考虑两种治疗方案药物毒副作用的累加以及药物代谢的相互影响；建议根据丙型肝炎治疗药物更换无药物相互作用的HAART方案，可考虑短期更换INSTIs（RAL或DTG或EVG/c）。

（3）CD₄₊T淋巴细胞数<200个/μl推荐先启动HAART，待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗HCV治疗；如因为各种原因暂时不能抗HCV，也需要尽早启动HAART。

抗HCV治疗方案和疗程与单纯HCV感染者治疗方案相同，总体治疗效果相当。推荐使用直接抗病毒药物（DAAs）方案，应根据选择DAAs的不同，注意与HAART药物间的相互作用。

EFV和LPV/r因与一些DAAs药物存在药物相互作用，应用DAAs前需详细评估药物相互作用对DAAs治疗的影响。

如DAAs药物需与HAART药物同时使用，建议查询相关药物相互作用以合理选择用药。

需要注意：

HIV/HBV/HCV三重感染患者，在DAAs药物治疗过程中有诱发HBV活动进而导致肝衰竭的报道，故

（1）三重感染患者必须在包含抗HBV活性的HAART稳定后再开始丙型肝炎的DAAs治疗。

(2)HCV/HIV合并感染者应用DAAs治疗前应进行常规HBV标志物筛查。

五、抗病毒治疗监测

在抗病毒治疗过程中要定期进行临床评估和实验室检测，以评价治疗的效果，及时发现抗病毒药物的不良反应，以及是否产生病毒耐药性等，必要时更换药物以保证抗病毒治疗的成功。

1．疗效评估：

HAART的有效性主要通过病毒学指标、免疫学指标和临床症状三方面进行评估，其中病毒学指标为最重要的指标。

（1）病毒学指标：

大多数患者抗病毒治疗后血浆病毒载量4周内应下降1个log以上，在治疗后的3~6个月病毒载量应达到检测不到的水平。

（2）免疫学指标：

在HAART后1年，CD₄₊T淋巴细胞数与治疗前相比增加了30%或增长100个/μl，提示治疗有效。

（3）临床症状：

反映抗病毒治疗效果的最敏感的一个指标是体重增加，对于儿童可观察身高、营养及发育改善情况。机会性感染的发病率和艾滋病的病死率可以明显降低。

在开始HAART后最初的3个月出现的机会性感染应与免疫重建炎性反应综合征（IRIS）相鉴别。

2．病毒耐药性检测：

病毒耐药是导致抗病毒治疗失败的主要原因之一，对抗病毒疗效不佳或失败者可行耐药检测。

3．药物不良反应观察：

抗病毒药物的不良反应及耐受性影响患者的服药依从性，进而影响抗病毒治疗的成败，所以适时监测并及时处理药物的不良反应对于提高治疗效果至关重要（表7）。

4．药物浓度检测：

特殊人群（如儿童、妊娠妇女及肾功能不全患者等）用药在条件允许情况下可进行治疗药物浓度监测（TDM）。

六、换药标准和治疗失败患者的抗病毒治疗

病毒学失败的定义：

在持续进行HAART的患者中，开始治疗（启动或调整）48周后血浆HIV RNA持续>200拷贝/ml；

或病毒学反弹：在达到病毒学完全抑制后又出现HIV RNA≥200拷贝/ml的情况。

出现病毒学失败时应首先评估患者的治疗依从性、药物-药物或药物-食物相互作用；尤其依从性是治疗成败的决定因素。

治疗失败患者方案的选择原则是更换至少2种，最好3种具有抗病毒活性的药物（可以是之前使用的药物种类中具有抗病毒活性的药物）；

任何治疗方案都应包括至少一个具有完全抗病毒活性的增强PIs加用一种未曾使用过的药物（如INSTs、FIs）。

七、药物相互作用

常见抗病毒治疗药物因为其药物代谢途径、毒副作用等特点，与很多其他种类药物产生药物相互作用。临床中要密切关注患者合并用药情况，并参考其他相关指南或药物说明书及时调整药物方案或调整药物剂量。

来源：中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2018年版)[J]. 中华内科杂志,2018,57(12):867-884. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.12.002.