无症状高尿酸血症的诊治争议

高尿酸血症与痛风是因尿酸排泄减少和(或)嘌呤代谢紊乱导致的一种常见代谢性疾病。

随着居民生活水平提高，我国高尿酸血症及痛风发病率逐年升高且呈年轻化趋势。

高尿酸血症是体内尿酸盐沉积、心血管疾病、代谢综合征及肾脏疾病的独立危险因素。

目前对已有痛风发作的高尿酸血症的处理基本达成共识，但对无症状高尿酸血症是否干预及干预时机等仍有争议。

高尿酸血症的诊断争议

高尿酸血症的定义尚未完全统一。

目前包括我国指南在内的大多数研究将高尿酸血症定义为非同日正常饮食状态下2 次测得男性空腹血尿酸 ＞420 μmol/L，女性空腹血尿酸 ＞360 μmol/L。

针对高尿酸血症的定义，可分为统计学定义与生化定义两种类型。

统计学定义基于人群中女性血尿酸水平低于男性，且两种性别中的尿酸水平分布满足高斯曲线。

因此，高尿酸血症的统计学定义是指血尿酸水平高于人群中平均值的两个标准差。

而生化定义是从尿酸在血液中的溶解度考虑，因尿酸溶解度受温度的影响，因此生化定义还有待进一步完善。

无症状高尿酸血症的治疗争议

目前无症状高尿酸血症的治疗存在较多争议，争议主要集中于以下方面:降尿酸治疗的必要性、降尿酸治疗的时机以及降尿酸治疗对脏器的保护情况。

1.降尿酸治疗的必要性以及降尿酸治疗的时机

Wu 等纳入 2 237 例患者研究发现高血尿酸水平可增加急性痛风发作的频率以及医疗费用，血尿酸 ＞6 mg/dl 时尿酸水平每增加 1 个单位，痛风急性发作的概率增加11.9%。

基于此，2018 年欧洲抗风湿病联盟(EULAＲ)痛风管理指南以及 2019 年意大利风湿学会痛风诊断管理指南均推荐当血尿酸 ＞8 mg/dl 时开始启动降尿酸治疗。

然而，Kimura 等纳入 467 例无症状高尿酸血症患者的随机对照研究发现，使用非布司他降尿酸治疗组与安慰剂组相比，在108 周的随访中痛风性关节炎实际发生率均较低(0.91% vs 5.86%)。

考虑到患者需要承担药物不良反应风险且服用降尿酸药物只为预防痛风发作这一低概率事件，2020 年美国风湿病学会(ACＲ)指南推荐血尿酸 ＞9 mg/dl 时可有条件地启动降尿酸治疗，对于无症状高尿酸血症(血尿酸 ＞6. 8 mg/dl 时)患者条件允许情况下不建议启动降尿酸治疗。

上述指南推荐意见的不同，原因在于关注临床事件不同。

EULAＲ 指南、意大利风湿病学会(SIＲ)指南以尿酸水平升高增加痛风急性发作概率为考虑，希望通过降尿酸治疗减少痛风的发生;而 ACＲ 指南关注点在于高尿酸血症发展为痛风性关节炎的概率较低，降尿酸治疗承受药物不良反应且获益有限。

随着近年来双能 CT 及关节超声等高分辨率及高度特异性成像技术的快速发展，对痛风的定义也随之发生改变，即“不论是否有临床表现，只要组织中存在单钠尿酸盐结晶”。

因此，笔者认为应客观看待指南推荐意见间的差异，部分指南依据的原始文献时间较早，对临床事件如痛风的诊断标准不同，因此可能低估高尿酸血症引起痛风发作的概率。

2.降尿酸治疗的器官获益 

如前文所述，血尿酸在体内具有促炎作用，除发展为痛风外，对人体心血管、肾脏等多个器官均有影响。

Feig 等对高血压患者的双盲随机对照试验表明，降尿酸可以使患者收缩压和舒张压水平分别下降约6.9 mmHg 和5.1 mmHg。

纳入 10 684 例患者的荟萃分析结果显示，黄嘌呤氧化酶抑制剂可以减少高危患者的心血管事件的发生率，但当别嘌呤剂量超过 300 mg/d 尤其与利尿剂联用时，其心脏保护作用会丧失。

当男性血尿酸 ＞420 μmol/L，女性血尿酸 ＞360 μmol/L 时使用别嘌醇治疗无症状高尿酸血症患者能够更有效地预防心血管事件。

纳入1 187 例慢性肾脏病患者的 Cochrance系统评价发现，降尿酸治疗 1 年后肾功能可得到改善，血肌酐水平下降并且肾小球滤过率升高，但在降尿酸治疗2 年后肾小球滤过率无显著变化。

目前有关无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的研究多为观察性研究，因此，对该部分人群降尿酸治疗的风险与获益情况还有待高质量随机对照研究进一步探究。

笔者认为对无症状高尿酸血症的管理不应仅考虑减少其痛风发生的风险，也应对患者合并症以及降尿酸治疗的潜在不良反应进行综合评估，从而予以个体化治疗。

相比药物降尿酸治疗，应更加重视对合并症的管理，包括生活方式干预以及在管理合并症过程中尽可能避免使用升高尿酸的药物等。

目前无症状高尿酸血症的研究仍面临一些挑战:

(1)动物模型有限。

由于大多数哺乳动物体内均含有尿酸酶，并且产生血清尿酸水平较低，从而增加了造模难度。

(2)流行病学数据有限。

基于北美及欧洲的人群研究并未常规测量血尿酸水平，而一些亚洲国家的数据库虽常规包含血尿酸水平，但无法区分是无症状高尿酸血症患者还是痛风患者。

(3)缺少有决定性意义的诊断方法。

部分研究缺少对痛风有决定性意义的诊断方法(如双能 CT、MＲI 等)，从而导致各研究间一致性欠佳。

(4)非经典部位痛风的漏诊。

痛风是无症状高尿酸血症研究的临床结局事件之一。除跖趾关节、踝关节等经典痛风发作部位外，部分患者尿酸盐结晶可沉积于骶髂关节、眼、外鼻、椎体、阴茎等非经典部位。无法及时识别并确诊非经典部位痛风会导致多种因素影响研究结果。

摘自：赵雅茜,陈桃,孙蕊,胡惠方,赵毅.无症状高尿酸血症的诊治争议[J].中国临床新医学,2021,14(11):1068-1071.

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