呼吸机相关肺损伤的发生机制和处理对策
一、呼吸机相关肺损伤的发病机制
VALI的发生主要与肺组织的过度牵张、萎陷肺泡的反复开合及继发炎症介质的大量释放等机制有关，涉及气压伤、容积伤、萎陷伤与生物伤等概念。
1．气压伤(barotrauma)：
最早Macklin发现，肺泡过度扩张可导致肺泡和周围血管间隙压力梯度明显增大，致使血管周围肺泡基底部破裂，形成间质气肿；进而形成纵隔气肿、皮下气肿、心包和腹膜后积气；若脏层胸膜破裂，气体可直接进入胸腔，形成气胸。由于这种肺泡外气体的溢出常于气道压较高的情况下出现，常称之为气压伤。
2．容积伤(volutrauma)：
气压伤易使人误认为只有过高的气道压才会导致肺泡破裂，但Webb和Tierney的动物实验结果显示，高气道压且呼气末正压(PEEP)为0 cmH2O时大鼠的肺泡水肿和间质水肿都很明显，而相同气道压但加用了10 cmH2O PEEP的大鼠并未发生肺水肿，提示肺部的过度牵张与过低的呼气末肺容积均可能导致肺损伤。Dreyfuss等发现，与小潮气量相比，大潮气量通气可导致肺水肿的发生，胸廓束缚组大鼠虽然气道压与大潮气量组相似，但并未产生肺水肿，加用一定水平的PEEP可显著减少肺损伤。而Bouhuys于1969年在Nature就报道过，吹号时气道开口压力可达150 cmH2O左右，但不会造成肺损伤。结合其他研究，Dreyfuss等认为"气压伤"实质上应为"容积伤"，即肺损伤为肺容积过大所致。
但也有人对"容积伤"提出了异议。因为从呼吸力学的角度而言，压力变化是容积变化的原因。决定肺容积变化的压力是跨肺压(transpulmonary pressure，Ptp)，即肺泡压(alveolar pressure，Palv)与胸腔压(pleural pressure，Ppl)之差。临床上常用平台压(airway plateau pressure，Pplat)间接反映肺泡压。平台压主要与肺和胸廓顺应性有关。胸腔压受许多因素的影响：呈重力依赖性；肥胖、腹腔压增高、胸壁僵硬、大量胸腔积液或气胸均可通过降低胸廓顺应性而不同程度地增加胸腔压；用力吸气则可以明显降低胸腔压。无论何种原因导致的跨肺压增加，均可导致肺泡过度牵张和破裂，而跨肺压为负压则易导致肺泡萎陷。因此，若将"气压伤"的压力理解为跨肺压，"气压伤"的提法仍是合理的，许多研究者仍主张继续应用"气压伤"的概念，或统称为气压–容积伤。目前认为，不管是气压伤，还是容积伤，都与过度的机械牵张(mechanical strech)使肺泡承受较大的应力(stress)而产生较大的形变/应变(strain)有关。因此，有人提出了"肺泡应力损伤"的概念，以更加准确地描述VALI发生的力学机制。此时跨肺压即为应力，而应变等于潮气量/呼气末肺容积。
3．萎陷伤(atelectrauma)：
除了上述机械牵张会致肺损伤外，剪切力(shearing force)在肺损伤的形成中也起到很重要的作用，尤其是对于肺部病变不均一者，其致肺损伤的作用更为明显。跨肺压作用于脏层胸膜，肺实质内的纤维系统产生与之相对应的应力。正常的肺组织结构均一，所有纤维共同分担外力并产生相同的应力和应变。但在很多情况下，肺的病变是不均一的，如果部分纤维被破坏，所有的外力均由剩余纤维承担，将产生更大的应力和应变；如果部分肺组织在吸气时仍然陷闭或完全不能扩张(如实变)，病变区域的纤维将承受外力产生应力，但不产生应变，附近的正常纤维则会承受更大的外力而产生更大的应力与应变。在机械通气过程中，在过度膨胀的肺组织与正常肺组织之间、持续开闭的肺组织与正常肺组织之间以及扩张程度不同的肺组织之间，都会产生较大剪切力。Mead等通过肺模型推算，如果施加30 cmH2O的跨肺压于萎陷肺泡，使其肺容积增加到复张前的10倍，则会对萎陷肺泡附近的正常肺泡产生高达140 cmH2O的剪切力！大量的离体和在体的实验也证实，如果使呼气末肺容积处于较低水平，或存在终末气道反复开闭的情况，机械通气均会导致明显的肺损伤。基于上述认识，Slutsky提出了"肺萎陷伤"的概念，特指由于呼气末肺容积过低导致终末气道反复开闭而形成的肺损伤。
4．生物伤(biotrauma)：
Kawano等最早(1987年)注意到在机械通气条件下，在发生VALI的肺组织中中性粒细胞明显增多；在中性粒细胞缺乏的动物中重复以上研究，则肺损伤明显减轻，以确凿的证据证实了炎症机制参与VALI的发生。1998年，Tremblay和Slutsky提出了生物伤的概念，之后越来越多的研究者开始关注生物伤，并进行了大量基础和临床研究。目前认为，机械通气使肺组织承受较大的应力和剪切力，除直接使肺泡损伤外，还刺激大量细胞因子、趋化因子和其他炎性介质的分泌，这些介质既可以通过受损细胞直接分泌，也可通过细胞信号通路的活化而释放。有研究者将此机械信号向化学信号的传递称为"机械传导(mechanotransduction)"。尽管对这些信号传导途径提出了多种假设，并且进行了大量研究，但其确切机制仍不清楚。
二、呼吸机相关肺损伤的处理对策
2．适宜的PEEP和肺复张方法(recruitment maneuver，RM)：适宜的PEEP不仅可以使肺泡维持在开放状态，降低肺损伤的不均一性，而且可以降低肺水肿的程度。PEEP的设定过低，可能导致肺萎陷伤，并加重肺水肿。过高的PEEP导致肺过度膨胀，影响静脉回流并引起气压–容积伤。当考虑到VALI的本质是跨肺压过大导致肺泡过度膨胀或跨肺压为负压导致肺泡萎陷时，以跨肺压指导PEEP水平的理论依据就显得较为充分。
由于小潮气量通气策略仍可能导致肺泡(尤其是萎陷肺泡)的周期性开合并加重肺损伤，因此对ARDS患者使用RM可以打开萎陷的肺泡，减少肺部病变的不均一性，改善氧合。但到目前为止，尚无大型临床试验证实此种方法可以降低病死率，并且RM不当还可能导致已开放的肺泡过度扩张。
3．高频振荡通气(high–frequency oscillary ventilation，HFOV)：小于或接近解剖死腔的小潮气量通气，在理论上也成为降低VALI的一种方法。但近期的两项大规模的多中心RCT研究显示，HFOV虽然可以改善氧合水平，但未能改善ARDS患者的预后。因此，目前并不推荐HFOV常规用于该类患者。
4．俯卧位通气：由于ARDS患者的肺部病变的不均一性，对所有的ARDS患者进行小潮气量或同水平的PEEP必然导致部分肺泡的过度牵张和部分肺泡的萎陷。因此，调整患者体位为俯卧位可以改善病变的不均一性，从而进一步改善氧合水平。近期的研究显示对于严重ARDS的患者行俯卧位通气还可以降低病死率。
5．体外生命支持系统(ECLS)：包括体外膜氧合(ECMO)和体外CO2清除(ECCO2R)等在内的ECLS技术近年来发展十分迅速并日趋成熟，应用ECMO或ECCO2R技术可以更好地实施"超保护通气策略"，减少VALI的风险与发生，并且可以确切改善患者的氧合和CO2潴留的情况。ECMO的上述作用在2009年重症甲型H1N1患者的救治和CESAR研究中已得到验证。
6．神经肌肉阻滞剂：由于机械通气时人机对抗发生难以避免，可能导致原有肺损伤的进一步加重，因此ARDS患者早期使用神经肌肉阻滞剂可以增加人机协调性、降低跨肺压和28 d病死率。但需要同时注意该类药物长期使用带来的肌无力等不良反应。
7．其他方法：非常规通气方式，如分侧肺通气(适用于双侧肺的顺应性差别较大的患者)、液体通气(liquid ventilation)、氦氧混合通气等或药物(如一氧化氮、肺表面活性物质、血管紧张素Ⅱ、β受体激动剂、离子通道阻滞剂等)尚无降低呼吸机相关肺损伤、改善成人患者临床预后的证据。
8．与上述ARDS不同，COPD和哮喘等气道阻塞性疾病的病理生理改变主要是由于气道阻力增加和动态肺过度充气(DPH)导致的肺容积增加和内源性PEEP(PEEPi)的产生。因此机械通气不当所引起的VALI更多地表现为肺泡过度牵张(应力增加)所导致的肺损伤。针对上述患者的机械通气策略除了小潮气量(5～7 ml/kg)以外，早期给予充分镇静、较低通气频率及延长呼气时间(吸呼比为1∶4～5)是防治VALI的主要措施。哮喘急性发作早期不建议使用较高PEEP，而慢阻肺急性加重患者则要结合PEEPi水平使用适宜的PEEP(通常为PEEPi的80%)改善小气道动态陷闭，降低患者吸气做功，减少VALI的发生。
总之，VALI的病理生理过程较为复杂，仍存在很多未知领域，但跨肺压过高或过低所引起的肺损伤仍是ARDS等肺实质疾病VALI的主要形式，小潮气量和PEEP仍然是证据较为充分的预防与治疗措施。而俯卧位、神经肌肉阻滞剂和ECLS因改善肺部病变的不均一性及肺"休息"而进一步降低重症ARDS的病死率，也可以作为预防VALI的选择之一。气道阻塞性疾病的VALI主要表现为过度充气所致的肺损伤，以减轻过度充气为目的的小潮气量、低呼吸频率、延长呼气时间和低水平PEEP仍是目前防治VALI的主要手段。
引用: 黄絮, 詹庆元. 呼吸机相关肺损伤的发生机制和处理对策 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2014, 37(6) : 471-473.
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