关于脓毒性休克中使用血管加压药的八个未回答和回答的问题
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关于脓毒性休克中使用血管加压药的八个未回答和回答的问题
简介
除低血容量外，脓毒性休克的主要特征是炎症介质释放导致的血管麻痹。血管张力降低引起的全身血管扩张导致动脉低血压，从而诱发或加重器官灌注不足。因此，血管加压药治疗对于纠正低血压和逆转低血压引起的器官灌注是强制性的。目前，建议使用两种血管加压药，去甲肾上腺素和加压素。去甲肾上腺素，一种α1-激动剂，是一线血管加压药。建议在平均动脉压不足的情况下在去甲肾上腺素的基础上加用加压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。然而，关于床旁使用这些血管加压药的一些问题仍然存在。其中一些问题已经得到很好的回答，其中一些问题没有明确解决，还有一些问题尚未得到回答。关于去甲肾上腺素，我们首先回顾了支持选择去甲肾上腺素作为一线血管加压药的论据。其次，我们详细介绍了最近文献中发现的赞成早期引入去甲肾上腺素的论点。第三，我们回顾了有关使用个体化复苏靶点滴定去甲肾上腺素剂量问题的文献，最后，我们解决了难治性休克时剂量增加的问题，这是一个尚未解决的问题。对于加压素，我们评价了在去甲肾上腺素中添加加压素的基本原理。然后，我们讨论了加压素给药的最佳时间。随后，我们讨论了最佳加压素剂量的问题，最后我们讨论了这两种加压药联合用药的最佳策略。
简介
脓毒性休克是一种循环衰竭，可以结合不同的机制，如低血容量、血管张力抑制、心功能不全和微循环障碍。由于不同的疗法针对这些不同的机制，因此确定每种机制的严重程度以单独选择最合适的紧急治疗非常重要。不应延迟补液。
脓毒性休克的另一种重要复苏疗法是给予血管加压药。事实上，脓毒症期间炎症介质释放可能是血管张力降低和对血管收缩剂反应低下的原因。这会导致全身血管扩张和动脉低血压，当平均动脉压 （MAP）（大多数重要器官的上游压力）降至某个临界水平以下时，这会诱发或加重器官灌注不足。这种现象在脓毒性休克中的重要性已被证实，研究表明，重度和长期低血压（MAP < 65mmHg）与死亡率独立相关，即使心输出量没有增加，使用去甲肾上腺素纠正低血压也能改善肾功能并降低高乳酸血症.因此，血管加压药的预期益处是在流量取决于压力的区域恢复器官灌注。另一方面，血管加压药的风险是过度收缩某些区域，最终导致器官灌注和功能的恶化而不是改善。因此，血管加压药治疗的益处/风险平衡在开始前以及使用期间非常重要，尤其是在尚未达到预期的复苏终点时。在血管加压药治疗的获益/风险平衡中，药物的选择很重要。今天，建议使用两种血管加压药，去甲肾上腺素和加压素。在本文中，我们提出了一些关于这两种血管加压药在脓毒性休克患者中使用的问题（表1和表2）
去甲肾上腺素
为什么去甲肾上腺素是脓毒性休克的推荐一线血管加压药？
直到20世纪末，去甲肾上腺素，一种α1激动剂仅在多巴胺难治性低血压的情况下给药，因此作为最后的手段，与死亡率增加有内在关系。目前，去甲肾上腺素被推荐为首选血管收缩剂。该推荐基于一项随机对照试验（RCT）的结果，该试验显示去甲肾上腺素组的心律失常比多巴胺组少，以及meta分析显示去甲肾上腺素组的死亡率和心律失常更少。
去甲肾上腺素应尽早给药还是仅在液体复苏完成后给药？
直到最近，人们普遍认为，只有在脓毒性休克患者完成液体复苏后才应开始使用去甲肾上腺素。欧洲重症监护医学学会（ESICM）于2016-2017年进行的一项调查（来自839个国家的47名受访者）显示，只有12%的重症监护医生在液体复苏完成前给予去甲肾上腺素。这一结果令人惊讶，因为（1）脓毒性休克期间，炎症介质的过度释放和内皮功能障碍导致血管张力降低，从而导致低血压，以及（2）单独补液可能会在增加心输出量时进一步降低动脉张力。事实上，对于前负荷反应的患者，补液可能会增加心输出量。在这种情况下，补液可能会降低全身血管阻力。这可能与继发于低心输出量的交感神经反应减少以及小动脉一氧化氮分泌后血流介导的血管舒张有关。因此，在脓毒性休克中，在液体复苏的同时开始使用去甲肾上腺素是合乎逻辑的。那么，我们如何解释大多数临床医生不愿意这样做呢？首先，有一种古老的观点认为，在低血容量情况下，去甲肾上腺素可能会加重组织灌注不足，因为它对小动脉有血管收缩作用。然而，没有证据支持脓毒性休克的这种信念。在这方面，Georger等人在重度休克患者早期给予去甲肾上腺素，报告组织氧饱和度显著增加，外周微血管复张更好。其次，在休克复苏的开始阶段，患者更常配备外周静脉导管。多年来，临床医生一直不愿外周输注去甲肾上腺素，因为存在药物外渗到邻近皮下组织的风险，最终导致局部缺血。然而，最近一项纳入14，385例外周接受去甲肾上腺素治疗患者的系统分析显示，该药物外渗异常（15例），且无需特定的手术或药物治疗。因此，目前版本的SSC指南建议外周开始去甲肾上腺素以纠正低血压，而不是延迟开始治疗，直到中心静脉通路得到保障。根据一项对外渗病例报告的系统评价，SSC专家指出，在肘前窝近端放置良好的外周导管中短时间（<7小时）给予去甲肾上腺素不太可能引起局部组织损伤。值得注意的是，70名ESICM专家就完成液体复苏前使用去甲肾上腺素达成了合理的共识（80%-6%的专家同意），这一结果与非专家受访者不一致。在不久的将来，重症监护医生的立场可能会更加接近，首先是由于最近建议使用临时外周导管进行药物输注（见上文），其次是由于发表的研究提供了支持脓毒性休克早期使用去甲肾上腺素的论据（见下文）。
毫无疑问，危及生命的低血压需要紧急使用血管加压药进行纠正。即使没有明确的危及生命的低血压定义，但数据显示，MAP保持在65mmHg以下与死亡率增加有关，并且有共识建议最初将MAP目标设定为至少65mmHg。请注意，无心血管疾病合并症的受试者的正常MAP约为90mmHg。知道 MAP 主要取决于心输出量和体循环血管阻力，MAP < 65 mmHg 必然与低体循环血管阻力或低心输出量伴血管张力代偿性增加不足有关。在这两种情况下，如果不给予血管加压药，就很难快速达到 65 mmHg 以上的 MAP。因此，在脓毒症期间，伴有休克征象的 MAP < 65 mmHg 时，应在完成液体复苏前立即给予去甲肾上腺素。低血压越严重，去甲肾上腺素给药应越紧急。如有疑问，一个简单的方法是查看舒张压DAP，这是血管张力的良好标志。在存在低DAP（例如，低于40mmHg）的情况下，血管张力被认为非常压抑，尤其是在心动过速病例中，因此无论已经给予多少液体，开始使用去甲肾上腺素都是合理的治疗选择。
进一步α1-激动剂对动脉张力的作用，早期给予去甲肾上腺素可通过增加心脏前负荷和收缩力两种不同的作用来增加心输出量。首先，它可以增加平均全身压力 - 静脉回流的上游压力 - 通过将静脉血从非张力血量重新分配到张力血量，与静脉顺应性的降低相关（α1-激动剂作用）。在液体中添加去甲肾上腺素可增强液体对平均体压的影响，从而增强心输出量的影响。其次，去甲肾上腺素可以增加心脏收缩力，因为它对心肌β1-受体，在早期阶段可能尚未下调。去甲肾上腺素的另一个潜在正性肌力作用涉及其α1-激动剂作用于动脉张力升高DAP，这是左心室灌注的上游压力。这对冠状动脉疾病患者可能很重要。此外，加用去甲肾上腺素可改善心室-动脉耦联。
支持早期给予去甲肾上腺素的另一个论点是减少输注液体的量，这可以防止液体超负荷及其对器官功能的有害影响，并最终对结局产生不利影响。最后，观察性和随机对照研究表明，早期给予去甲肾上腺素可改善结局。
去甲肾上腺素的剂量应该如何调整？
根据MAP调整去甲肾上腺素剂量已达成共识，通常推荐将至少65mmHg作为初始目标值。低于该值，多器官灌注不足和死亡率增加的风险很高。然而，关于最佳MAP目标存在争议。每位患者的最佳MAP目标应略高于65 mmHg（例如，65-70 mmHg），还是某些类别的患者应处于更高的范围内？将MAP维持在65-70mmHg范围内的优点是避免过量的去甲肾上腺素及其潜在的不良反应。另一方面，在某些患者中，风险是无法达到临界MAP值，低于该值的器官血流量可能取决于压力。一些关于人类脓毒性休克的研究显示，就器官血流或微循环变量而言，将MAP升高至65mmHg以上没有益处。其他一些研究发现了相反的结果，75或85mmHg的外周灌注或氧合优于65mmHg。一项大型多中心 RCT 比较了脓毒性休克患者的低 （65–70 mmHg） 与高 （80–85 mmHg） MAP 目标，发现死亡率和发病率没有差异。然而，高目标组的心房颤动更常见（7% vs 3%）。值得注意的是，在研究的大部分时间里，在低目标组中观察到的MAP在70至75 mmHg之间。同样，在高目标组中观察到的MAP通常为>85mmHg。另一项多中心RCT纳入了接受血管加压药治疗血管舒张性低血压的65岁及以上患者，结果显示，将MAP维持在60-65mmHg（称为允许性低血压）的策略与常规治疗的结局无差异。请注意，在该研究中，允许性低血压组随机分组时的MAP已经高于60-65 mmHg（中位MAP：69 mmHg），并且随机分组后的中位MAP值在两组中没有太大差异（允许性低血压为67 mmHg，常规治疗为73 mmHg）。此外，30%的患者接受了间拉米诺，这是一种不推荐用于脓毒性休克的血管加压药。这两项大型RCTs显示“低”和“高”MAP靶点之间没有重大差异，但存在一些局限性。首先，如上所述，两组之间观察到的目标太接近，无法预期不同的结果。其次，根据设计，这些研究不允许明确回答这个问题，因为一些随机分配到低目标组的患者本可以通过根据高目标策略进行管理而受益更多，反之亦然。无论如何，这些试验的结果不能被解释为有利于实现每个患者的最低MAP目标，正如上一版SSC指南所暗示的那样。
目前，与其在每位患者中实现固定的MAP目标，不如根据一些特定因素对目标进行个体化。例如，在慢性高血压患者中，器官血流取决于器官灌注压的临界MAP应高于非慢性高血压患者。因此，在慢性高血压的情况下，MAP目标理论上可能高于65 mmHg。因此，在Asfar等人的研究中在随机分配到高MAP目标的慢性高血压患者亚组中观察到肾功能方面的益处。最近的一项meta分析证实了这一点。否则，器官灌注压力取决于MAP作为上游灌注压力，但也取决于下游灌注压力。如果下游灌注压升高，即使MAP高于65mmHg，器官灌注压也可能不足。这可能发生在腹内高压或中心静脉压 （CVP） 升高的情况下。在这方面，Ostermann等报道，平均灌注压（MPP = MAP − CVP）与急性肾损伤的进展独立相关，但并非单独的MAP，并且发现MPP的临界值为60mmHg。此外，研究表明，CVP增加与舌下区域的微血管血流减少有关。在CVP高的情况下，最好的选择是尽可能降低CVP。如果CVP的降低不可行，另一种选择是增加MAP目标，以确保MPP>60mmHg。
在难治性低血压的情况下，我们是否应该增加去甲肾上腺素的剂量？
对血管收缩剂反应性低下，尤其是对α1-激动剂是脓毒性休克的标志。在严重的情况下，通常剂量的去甲肾上腺素可能无效地完全恢复动脉张力。当脓毒症的来源没有得到很好的控制时，可能会发生这种情况，必须进行检查。否则，有三种选择：（1）继续增加去甲肾上腺素的剂量，（2）静脉注射（IV）氢化可的松，或（3）添加另一种血管加压药。继续增加去甲肾上腺素的剂量暴露出严重不良反应的风险，例如心肌细胞损伤、脓毒症相关免疫调节改变以及肠系膜、肢体和肢端缺血。严重不良事件更常发生于最严重的患者。回顾性数据显示，接受超过1μg/kg/min的去甲肾上腺素治疗与高死亡风险相关，但也报道了相互矛盾的结果。最近的数据显示，即使调整了患者基线特征和严重程度评分，随着休克发作前24小时内最大去甲肾上腺素当量剂量的增加，院内死亡率也急剧且持续增加。因此，不再推荐在不尝试其他药物治疗选择的情况下增加去甲肾上腺素剂量的选择。静脉给予氢化可的松是一种合理的替代选择。现在建议在开始治疗后至少0小时以≥25.4μg/kg/min的剂量开始。氢化可的松的预期优点是增强去甲肾上腺素对血管α的血管收缩作用1-受体。这会增加MAP]，特别是在肾上腺储备受损的病例中。既往数据显示，与安慰剂相比，氢化可的松组的休克逆转更快。另一种选择是给予第二种血管加压药。SSC建议加用加压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。
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加压素
在某些形式的脓毒性休克中，在去甲肾上腺素中添加加压素的理由是什么？
加压素（精氨酸-加压素，AVP，也称为“抗利尿激素”ADH）是一种从垂体后释放的天然激素。在脓毒性休克中使用加压素的基本原理基于病理生理机制和临床数据。加压素与位于血管平滑肌细胞上的V1a受体结合后诱导血管收缩。在脓毒性休克中，血管加压素的循环水平相对于低血压程度异常低。给予外源性加压素是有意义的，因为在脓毒性休克中循环内源性加压素相对缺乏。给予外源性加压素可降低去甲肾上腺素需求，从而可能预防β激动剂相关不良事件的发生，包括免疫宿主对脓毒症的反应失调和心肌毒性。事实上，过量的儿茶酚胺可能会导致交感神经过度刺激，导致有害的心脏效应，包括舒张功能受损、心动过速和快速性心律失常、心肌缺血、眩晕、细胞凋亡和坏死。
此外，去甲肾上腺素可增加肾小球传入动脉和传出动脉的阻力，而加压素仅增加传出小动脉的阻力。甚至有可能通过激活 V2受体，加压素可能使传入的肾小球小动脉血管扩张。这两种作用都可能增加肾小球压力和血流。因此，一项随机和双盲研究比较了重度脓毒性休克中的去甲肾上腺素和加压素，发现只有加压素能够增加尿量和肌酐清除率，这些影响与MAP或心输出量增加无关。VANISH试验比较了脓毒性休克患者在休克发作后最多6小时内单独使用去甲肾上腺素和早期加压素去甲肾上腺素。早期使用加压素并未增加无肾衰竭天数，各组的死亡率相似。然而，使用加压素的肾脏替代治疗需求率较低。一项纳入73项RCT的个体患者数据meta分析证实，在肾脏替代治疗需求方面，加压素联合去甲肾上腺素优于单独使用去甲肾上腺素。虽然该meta分析未显示90日死亡率存在差异，但基线时肾功能正常的患者使用加压素组的73日死亡率较低，这一结果有待证实。
脓毒性休克期间引入加压素的最佳时间是什么时候？
添加加压素而不是增加去甲肾上腺素的剂量是弱SSC推荐，证据质量中等。这是因为，在脓毒性休克患者中，没有一项RCT比较加压素加用去甲肾上腺素与单独使用去甲肾上腺素的生存获益。然而，在VASST中，加压素组在28日时的死亡率低于安慰剂组（26.5% vs 35.7%，p = 0.05），在前瞻性定义的较轻脓毒性休克层（随机分组时接受一剂去甲肾上腺素<15μg/min）的死亡率低于安慰剂组.这一结果需要在进一步的随机对照试验中得到证实，表明血管加压素不应再被视为挽救性血管加压药治疗。最近的一些数据也表明，不延迟加压素给药是合理的。一项回顾性研究的多因素分析显示，在开始加压素治疗时，去甲肾上腺素等效剂量高达20μg/min的患者，每增加7μg/min，院内死亡率就会增加10.60%。当去甲肾上腺素当量剂量超过60μg/min时，未发现相关性。加压素起始时间与乳酸浓度（p=0.02）之间也存在显著的交互作用，与院内死亡率相关。事实上，在接受加压素治疗的脓毒性休克患者中，加压素起始时去甲肾上腺素当量剂量较高和加压素起始时乳酸浓度较高均与较高的院内死亡率相关。
在一项多中心回顾性队列中，早期引入加压素（休克发作后48小时内）的效果通过复合结局进行评估：开始使用加压素和/或院内全因死亡率后，序贯器官衰竭评估（SOFA）评分从基线到3小时变化>72的患者比例.多因素分析显示，加压素起始时加压素起始时间而非去甲肾上腺素剂量与复合结局显著相关。加压素起始治疗每延迟一小时，复合结局发生的几率就会增加。在7h内接受加压素治疗的患者中，血流动力学稳定的时间较短，7日内发生急性肾损伤的风险较低，从ICU出院的时间较短。
尽管研究结果支持早期给予加压素，但没有数据表明使用加压素作为一线血管加压药而不是去甲肾上腺素。这样做是不合逻辑的，因为据信血管加压素缺乏发生在脓毒性休克发作后36小时。此外，与去甲肾上腺素不同，加压素不会将血液从非张力容量重新分配到张力容量，并且对心脏收缩力没有积极作用。此外，在两项临床研究中观察到加压素组的心输出量降低。在这方面，如果怀疑低动力休克状态，必须谨慎给予加压素，因此全身血流动力学监测可能有帮助，尽管没有关于它的强烈具体推荐。
脓毒性休克中加压素的合适剂量是多少？
有人建议，加压素剂量应针对生理性血浆加压素浓度。与去甲肾上腺素给药不同，无需按体重给药加压素，因为当药物作为固定剂量输注时，体重指数不会改变加压素对血流动力学稳定性或MAP变化的影响。有人提出，连续输注0.03U/min的加压素可达到足够的血清加压素浓度，降低儿茶酚胺血管加压药需求，而不会增加不良事件。然而，最佳加压素剂量仍存在争议。一项回顾性研究和一项RCT显示，与0.03U/min相比，双倍剂量（0.067U/min）的加压素可降低去甲肾上腺素需求量，并在MAP和乳酸水平方面改善血流动力学状态。这两项研究的副作用无差异，但未报告皮肤不良反应。一项研究发现缺血性皮肤病变发生率较高（30%），其中加压素的中位剂量为0.0009U/kg/min，即体重在0-06kg之间时约为0.09-70.100U/min。在VANISH试验中，加压素组（10.7%）和安慰剂组（8.3%）的严重不良事件发生率没有差异。有趣的是，在发生严重不良事件时，安慰剂组的平均加压素剂量为0.06U/min，平均去甲肾上腺素剂量为0.79μg/kg/min。与安慰剂组（5.4%）相比，加压素组（1.5%）的肢端缺血发生率在数值上没有显著升高。值得注意的是，在VASST研究中，最大加压素剂量为0.03U/min，加压素组的肢端缺血发生率为2%。
根据目前的科学知识，很难确定要给药的最佳加压素剂量。就达到目标 MAP 而言，选择 0.03 U/min 的加压素剂量似乎是合理的，尤其是在可以减少去甲肾上腺素剂量的情况下。否则，如果可以仔细监测不良反应的发作，则不鼓励将剂量增加到最大0.06U / min。最后，值得注意的是，最近的一项meta分析报道，与肾上腺素能血管加压药相比，加压素与脓毒性休克患者急性肠系膜缺血风险增加无关。
加压素应该在去甲肾上腺素之前还是之后撤药？
血管加压药治疗在消退期逐渐减少并停止，这通常需要决定去甲肾上腺素或加压素是否最适合作为最终的血管加压药。
近期一项患者水平的meta分析，以确定加压素和去甲肾上腺素停药顺序对脓毒性休克恢复期临床显著结局的影响。纳入957项低偏倚或中度偏倚风险研究，涉及88例患者。与去甲肾上腺素相比，首先停用加压素时，发生有临床意义的低血压的频率更高，但在死亡率或住院时间方面无差异。
据推测，停用加压素后，如果加压素能系统未充分恢复，则会出现低血压。因此，一项前瞻性研究显示，当首先停用加压素时，血清柯肽浓度升高（血清加压素浓度的替代物）的患者发生低血压的可能性较小。
然而，这些研究的解释需要谨慎，因为在低血压的定义、加压素停药时的去甲肾上腺素剂量以及同时给予皮质类固醇方面存在显著的异质性。因此，应该先停用哪种血管加压药的问题仍然没有完全答案。能够评估加压素能系统的标志物（如科佩汀）的剂量可能有助于做出适当的决定。Copeptin是一种39-氨基酸糖肽，是加压素原的C末端（类似于胰岛素的C肽）。它在血浆中稳定，因此比加压素更容易测量。一些研究表明，可替代肽作为加压素检测的替代药物。虽然柯肽素与加压素血浆浓度相关，但在某些情况下可能不足，例如接受静脉-静脉血液滤过的患者，因此在决定常规使用之前需要进一步评估。
结论
来源：Hamzaoui. The Eight Unanswered and Answered Questions about the Use of Vasopressors in Septic Shock. J Clin Med 2023;12(14):4589