心脏骤停后的神经诊断： 重症医生应知

介绍

      对心脏骤停幸存者进行神经诊断需要充分了解以下两个方面：第一，心脏骤停后意识恢复的轨迹（表 1）。第二，多模式神经诊断的主要组成部分及其临床意义，即临床检查、神经影像学、脑电图 (EEG)、诱发电位和血液生物标记物（图 1）。

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图1，心脏骤停后的三种常见临床情况：首先，对于无重大并发症的患者，临床和实验室检查结果良好，表明临床预后可能较好（左图，绿色）。其次，对于有或没有既往病史的患者，临床和实验室检查结果一致显示其预后较差（右图，红色）。就预后而言，这两种情况都不是特别困难。然而，在第三种情况下（"糟糕，但不一定无望"，黄色），临床和实验室检查显示的结果模糊不清或相互矛盾，或者脑损伤程度与患者的总体健康状况脱节。在这种情况下，重要的是避免得出过于悲观的结论，以免导致过早撤消维持生命的治疗。相反，应给予足够的时间，以便根据更多的临床证据做出决定（另见图 2）。

      由于预后数据会影响重症监护室关于终止维持生命疗法的决定，因此神经诊断有可能导致自我实现的预言。当多模态检查和足够长的临床观察期表明存在不可逆转的脑损伤时，对死于重症监护室的心脏骤停后患者进行尸检会证实存在不可逆转的脑损伤：在一项由三个中心组成的队列研究中，对 187 名心脏骤停后接受脑部尸检的患者进行了组织病理学检查，发现所有双侧体感诱发电位（SSEPs）缺失，所有脑部计算机断层扫描（CT）显示灰白质比率<1：所有脑计算机断层扫描（CT）显示灰白质比率小于 1：1 的患者、所有脑电图抑制的患者、90% 以上脑电图爆发抑制的患者以及所有神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平在心脏骤停后 48 小时以上超过 67 μg/L 的患者都患有严重的缺氧缺血性脑病。然而，人们越来越清楚地认识到，在其他患者中，晚期苏醒很常见，昏迷患者即使在初步评估结果不明确的情况下也可能有良好的神经功能预后。因此，谨慎、知情和成熟的决策至关重要。

      本文旨在为治疗心脏骤停术后患者的繁忙临床医生提供有关意识恢复临床轨迹的简明信息，重点介绍能让医生区分不同急性意识障碍的关键特征，以及有关多模态检查的信息。重点放在预后的 "灰色地带"，即初步评估结果既不特别有利也不特别不利的心脏骤停幸存者（图 2），以及 2020 年以来的显著发展（表 2）。

四例患者在心脏骤停后神经诊断不明确，需要长时间临床观察。三名患者（红色）预后不佳，一名患者（绿色）预后良好。(A）一名 80 多岁的病人在院外心脏骤停复苏后，全身健康状况良好，脑部核磁共振成像正常（此处为轴向液体减弱反转恢复），脑电图背景连续，神经元特异性烯醇化酶中度升高。临床检查显示患者睁眼，脑干反射保留，但尽管医护人员和家属每天都在努力唤醒患者的意识，但患者仍处于植物状态/无反应清醒综合征，入院三周后，维持生命的治疗被撤销。(B) 一名 60 多岁的患者，既往病史并无异常，在接受静脉溶栓治疗后出现右侧偏瘫，随后心跳骤停。抢救成功后，轴向梯度回波磁共振成像显示，患者被诊断为感染性心内膜炎伴多发性脑内出血。虽然患者恢复了意识，可以听从简单的指令（微弱意识状态，MCS+），但仍需使用呼吸机，尽管三周来每天都在尝试，但仍无法建立双向交流。在与家属讨论后，决定患者不符合接受大型心脏手术和主动脉瓣置换术的条件，因此停止了维持生命的治疗。(C) 一名 20 多岁的患者，后被诊断为遗传性心律失常，在成功抢救三天后，计算机断层扫描显示灰质-白质分辨能力丧失，涉及两个半球的大部分。脑电图从爆发抑制模式演变为连续背景。间歇性癫痫发作得到了成功治疗。神经元特异性烯醇化酶中度升高。虽然患者成功脱离了呼吸机，并出院接受神经康复治疗，但 6 个月后因肺炎死亡，病情没有超出植物人状态/无反应清醒综合征。(四）一名 30 多岁的患者发生溺水事故，15 分钟后被救出水面。10 分钟后恢复自主循环。入院时，格拉斯哥昏迷量表为 3，瞳孔散大。第 3 天，出现全身肌阵挛抽搐，但脑干反射保留。虽然磁共振成像弥散加权成像显示皮质轻度水肿，但磁共振光谱（不是标准的预后标记，插入式）显示 N-乙酰天冬氨酸（NAA，神经元标记）峰值正常。正中神经体感诱发电位显示双侧 N20 反应保留。脑电图与持续性肌阵挛性癫痫一致，需要使用四种抗癫痫药物和丙泊酚镇静剂。由于丙泊酚输注综合征，丙泊酚随后被咪达唑仑和硫喷妥片取代。两周半后，癫痫状态被成功终止。第 4 周时，患者发展为 MCS-（视觉追随，无指令跟随）。轻微的持续性肌阵挛抽搐与兰斯-亚当斯综合征相符。最终，患者完全恢复了意识，恢复情况良好（改良兰金量表 2 级，脑功能 2 级）。

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体格检查

      急性脑损伤（包括心脏骤停术后）的关键预后因素是意识恢复的可能性；否则，神经康复就毫无意义。心脏骤停后的患者通常会从昏迷（通常只持续几个小时，几乎不会超过 2-3 周，表 1）到无反应清醒综合征（UWS，其特征是睁眼和脑电图上睡眠模式的再次出现，有或没有明显的睡眠-觉醒周期），然后过渡到最小意识状态（MCS，其特征是视觉追逐和/或定位运动模式，有或没有听从简单指令的能力）。最后，出现完全有意识状态，其特征是双向交流和/或对物体的功能性使用，伴有或不伴有神经心理症状。这一轨迹的时间可从几小时到数天甚至数年不等，患者可能会从 UWS 改善到 MCS，并多次恶化直至完全恢复。晚期恢复，即一些最初被认为预后不佳的患者最终恢复意识，正日益得到认可，这凸显了进一步完善预后方法的必要性。

     尽管存在局限性和挑战，但临床检查仍是心脏骤停后神经诊断的主要方法。应进行的神经系统检查的具体内容包括评估清醒程度、语言表达和遵从指令的能力、脑干反射、对疼痛的反应以及运动反应。可能干扰临床检查正确解读的重要混杂因素包括镇静剂、肌松剂、低体温、低氧血症/高碳酸血症、极度低血压、脓毒症和代谢异常（包括低血糖）。

      脑干反射和对疼痛的运动反应是最有用的预后指标。心脏骤停 72 小时后，双侧瞳孔光反射缺失和双侧角膜反射缺失预示着预后不良（特异性分别为 99% 和 95%），尽管这些体征的灵敏度较低（20%-30%）。在一项研究中，48 小时后，定量瞳孔光反射< 13% 的特异性和阳性预测值为 100%，可预测恢复情况不佳（假阳性率为 0%）。虽然运动反应缺失和伸肌运动反应作为预后指标并不可靠，但在 72 小时内有定位运动的患者往往具有良好的功能预后（灵敏度为 76%）。

      多达 20% 的患者在心脏骤停后会出现缺氧后肌阵挛和状态性肌阵挛，这些症状起源于皮层或皮层下。这些症状强烈预示着预后不佳，但并不总是如此：多达 10% 的患者仍可获得良好的长期预后。因此，考虑时间、符号学，特别是脑电图相关性的缺失或存在至关重要。如下文所述，持续的脑电图背景，尤其是与反应模式相结合时，表明缺氧后肌阵挛可能是可以治疗的。其中一些患者可能会恢复意识，虽然最初会因不自主运动而丧失能力，但他们对抗肌阵挛治疗有反应，长期疗效可能很好（图 2D）；这种情况被称为兰斯-亚当斯综合症。

      指南建议在心脏骤停后至少等待 72 小时，才能在镇静状态下进行首次神经系统检查；但这可能还不够：在一家三级医疗中心的研究（n = 529）中，395 名患者的结果良好（根据脑功能 1-2 级定义），其中 38 人（9.6%）在 7 天后恢复意识（中位数为 12 天）。院前自主循环恢复[几率比（OR）7.6]、体外心肺复苏（OR，4.5）、治疗性低温（OR 4.3）和男性（OR 3.9）与延迟苏醒有关。78名（34%）患者出现晚期苏醒（中位时间为5天，范围为3-23天），与运动和脑干反应缺失（分别为早醒患者的38%对11%；23%对4%）、不连续脑电图比例较高（21%对6%）、血清NSE > 33 µg/L（23%对8%）有关，但没有患者出现2次以上不利的检测结果。治疗性低温似乎是另一个因素：目标温度为 33°C 的患者苏醒时间比目标温度为 36°C 的患者长，这并不是因为在最初 48 小时内使用的镇静药物不同所致。

      虽然传统上认为非创伤性脑损伤（包括缺氧性脑损伤）的预后要比创伤性脑损伤差，但最近对意识障碍脑损伤幸存者进行的一项为期 2 年的随访自然史研究表明，情况并非如此，这表明可能需要摒弃某些与急性脑损伤有关的教条。

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神经影像学

      预测心脏骤停后昏迷患者脑损伤预后的成像技术包括 CT 和磁共振成像（MRI）。CT 扫描可发现缺氧缺血性脑病的迹象，这是预示不良预后的高度特异性指标。然而，CT 对缺氧缺血性脑病的评估通常是定性的，以目测评估为基础，而且对用于解释扫描的具体阈值和方法缺乏共识。不过，指示不可逆的全身缺氧性缺血的易于识别的放射学征象包括 "白色小脑征"（在低密度的大脑背景上，小脑因其神经元密度高得多而显得密度过高）、 假性蛛网膜下腔征"（颅底周围的硬脑膜出现高密度，模仿蛛网膜下腔出血，但与后者不同的是，基底腔内没有血液），以及大脑灰质-白质分辨力的全面丧失（图 1）。入院时的脑部 CT 有助于排除导致心脏骤停的脑部原因，如蛛网膜下腔出血，2-3 天后重复检查有助于确定是否存在随后的脑水肿，这表明存在全面缺氧性脑损伤（图 3）。

说明性心脏骤停病例显示按照神经学标准进展至死亡（“脑死亡”）。注意脑干功能的消退，包括瞳孔对光反射，从原发性损伤到临床监测的时间延长，突然发生的低血压需要正性肌力支持，以及计算机断层扫描脑部可见脑损伤的演变。此外，本案凸显了调查的时间进程。回想起来，根据多模式评估的充分证据，包括心脏骤停后 3 天昏迷的临床状态、神经元特异性烯醇化酶高度升高，72 小时后（星号）就可以做出治疗无效的诊断。不利的脑电图伴有肌阵挛放电，以及重复的神经影像学显示整体缺氧性脑损伤。然而，在这种情况下，96 小时后（标签）决定将治疗策略从主动生命支持改为器官捐赠方案，当时诱发电位也显示缺乏皮质反应。DSA ，数字减影血管造影；EEG、脑电图；NSE，神经元特异性烯醇化酶；SSEP，体感诱发电位。

       磁共振成像是一种更灵敏、更特异的工具，可用于识别大脑缺血性病变。在这方面，弥散加权成像（DWI）尤其具有前景，因为它可以通过表观弥散系数（ADC）值映射对损伤程度进行可视化和量化。DWI 扫描上的高密度区代表 ADC 值降低的区域，这是缺氧缺血性脑病继发细胞毒性水肿的结果。FLAIR 或流体增强反转恢复是一种 T2 加权磁共振成像，也可用于观察脑室周围病变，特异性更高。然而，磁共振成像的时机是影响其预后价值的重要因素。对动物模型的研究表明，最易受影响的脑区的 ADC 值可能会在自发循环恢复后立即恢复正常，而 ADC 值会在延迟一段时间后出现二次下降。在人类中，对所有测试的 MRI 测量值进行单变量分析后发现，中央后皮层的平均 ADC 值预测神经功能恢复良好的准确性最高，曲线下面积 (AUC) 为 0.78，这为 MRI ADC 特征预测心脏骤停后患者的神经功能恢复提供了 III 级证据。有研究表明，在恢复自主循环 48 小时后进行 MRI DWI 成像可有效发现缺氧性变化。一项研究报告称，磁共振成像 DWI 可以区分预后好坏，其特异性为 100%，敏感性为 81%，明显优于标准临床检查。因此，指南建议在心脏骤停后 2-6 天进行 DWI 成像检查。值得注意的是，磁共振成像弥散张量成像（DTI）在未来可能会变得越来越重要，因为在 DTI 上检测到的白质束损伤似乎是预测心脏骤停后预后的更可靠的神经影像指标。

脑电图

      脑电图是一种无创、相对便宜的检测方法，可用于识别癫痫发作、监测治疗反应以及评估心脏骤停后脑病。与定点脑电图评估相比，连续的长期视频脑电图监测对癫痫发作的检测更为敏感。多达 40% 的心脏骤停患者会出现缺氧后癫痫状态和全身周期性放电，以及其他恶性脑电图模式，如全身背景抑制和爆发抑制，并且通常与不良预后有关。

     最近的一项试验发现，对心脏骤停的昏迷幸存者采用逐步使用抗癫痫药物的策略来治疗节律性和周期性脑电图模式并不能改善预后。治疗组和对照组的主要结果（3 个月的神经系统结果）相似（分别为 90% 和 92%）。然而，缺氧后癫痫状态并不是神经系统预后不良的绝对标准，通过使用抗癫痫药和镇静药对癫痫状态进行强化治疗，也有可能获得良好的预后。如果认为总体预后不太差，建议在最终确定预后前对心脏骤停后的癫痫状态进行长达 14 天的治疗。

     脑电图检查可在心脏骤停后 48-72 小时进行，但与神经影像学检查一样，重复检查有助于确定有利和不利的轨迹。例如，随着时间的推移，脑电图从不连续性模式（伴有背景抑制期）发展为连续性模式意味着预后良好，背景活动质量对掐人中或拍手等物理刺激的反应性（或变化）也是如此。在选定的病例中，对癫痫状态进行积极和长时间的治疗可取得显著的疗效（图 2D）。

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诱发电位

     诱发电位是一种非侵入性测试，有助于评估缺氧缺血性脑损伤后昏迷患者的预后。在这方面，研究最充分、最有效的诱发电位是 SSEP。它们对降温和镇静的影响相对不敏感，因此是心脏骤停患者预后的重要工具。SSEP 是在施加外周刺激（通常是刺激手腕的正中神经）后从头皮记录到的微小电信号。在对侧中央后回记录到的 N20 电位是最有诊断价值的 SSEP。如果在心脏骤停后 72 小时以上出现双侧皮质 N20 电位缺失，则几乎总是预示着意识恢复失败和长期神经系统预后不良。正中神经 SSEP 具有很强的特异性，假阳性率接近 0%，但其预测不良预后的灵敏度可能接近 50%。但必须注意的是，SSEP 并非万无一失，至少在一个病例中描述了与双侧 N20 电位暂时消失和双侧重新出现相关的实质性恢复： 一项研究发现，在昏迷的心脏骤停幸存者中，N20 波幅的中位数及其预测神经系统不良预后的临界值在自发循环恢复后的 12-24 小时和 72 小时之间有所增加 。在这两个时间点之间，N20 波幅下降 >53% 则预测不良预后，假阳性率为 0%，这证实了 72 小时时 N20 波幅较低对预后不利36： 在另一项研究中，N20-b > 2 µV 预测预后良好，特异性为 73%，灵敏度为 39%。为确保为心脏骤停后昏迷的幸存者提供最可靠的预后信息，可在记录 SSEPs 之前使用短效神经肌肉阻滞剂，以提高评分者之间的可靠性。

基于血液的生物标志物

     在心脏骤停的情况下，NSE、神经丝光蛋白 (NFL)、总 tau 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 等基于血液的生物标志物有望预测各种创伤性和非创伤性脑损伤的神经系统预后，包括脑 CT 显示缺氧缺血性脑病的可能性。

      尤其是 NSE，目前已被用于缺氧性心脏骤停后患者的标准临床管理中，骤停后 48 或 72 小时内 NSE 水平升高（≥60 µg/L）一直与神经系统预后不良有关。在 24 小时和 72 小时之间的重复分析中，NSE 值的增加进一步表明预后不佳。然而，必须注意的是，NSE 在预测能力方面存在缺陷，包括从红细胞和其他颅外来源释放。GFAP 已在脑外伤患者中进行了广泛研究，在预测这种情况下的 CT 异常方面具有最高的辨别能力；NFL 与轴索损伤有关，而轴索损伤是决定各种脑损伤（包括神经退行性疾病）长期预后的关键因素； 而总（和磷酸化）tau 是阿尔茨海默病等疾病的公认生物标志物。然而，所有这些生物标记物在心搏骤停后水平的升高都可预测不良的神经系统预后。在最近一项针对 95 名心脏骤停幸存者的研究中，所有生物标记物在 48 小时（IQR 73-116 小时）CT 上预测缺氧缺血性脑病的性能（以接受操作特征曲线下面积（AUC）评估）相当：总 tau 0. 84 (0.74-0.95)、GFAP 0.79 (0.67-0.90)、NSE 0.82 (0.71-0.94) 和 NFL 0.79 (0.67-0.91)。尽管如此，生物标志物并不总是准确的，因此在使用生物标志物时必须同时考虑其他诊断方法。

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多模态神经诊断

      神经预测多模态的重要性怎么强调都不为过。由于患者可能会过早放弃自我实现的预言，因此绝不能依赖基于单一结果预测因素的仓促结论，例如是否存在某些脑电图模式或孤立的升高的血液生物标志物 像 NSE 一样。相反，建议采用多模式方法进行神经预后测试，并结合足够长的“观望”方法（在实践中，通常大大超过指南建议的最短 72 小时），以避免漏掉可能患有以下疾病的患者：康复的机会。

     虽然预后标志物取决于当地的可用性，但作者建议至少包括神经影像学检查（尤其是为了排除心脏骤停的原发性脑部病因，如蛛网膜下腔出血）和脑电图检查，最好辅以血液生物标志物，如 NSE，对于脑电图背景无反应且无疼痛运动反应的患者，则辅以正中神经 SSEP。

       如前所述，重复脑电图和神经影像学检查往往有助于区分有利和不利的轨迹，例如，脑电图背景改善和灰质-白质辨别持续存在与皮质活动下降（或尽管肌阵挛性癫痫电图治疗成功终止，但临床症状仍无改善）和脑水肿演变（图 3）。

      影响神经诊断的非脑部因素无一例外地包括年龄、既往疾病、心脏状态、急性重症监护相关并发症（包括多器官功能衰竭）、预先指示（如有）和家庭期望。

      此外，还必须考虑到目前神经诊断检测数据的局限性，包括许多相关研究中的阳性验证偏倚。对于处于 "灰色地带 "的心脏术后幸存者，神经诊断的阳性预测值和阴性预测值不可避免地会低于最佳值，因此最终决定必须经过仔细的个体化处理（图 2）。对于根据神经学标准进展至死亡的患者，考虑器官捐献的可能性非常重要（图 3）。

图4总结了心脏骤停后多模式神经预测的关键方面。心脏骤停后多模式神经预测的摘要图。排除可能干扰临床检查的混杂因素（见正文）。重复神经影像、脑电图和血液生物标志物可能有助于发现有利和不利的轨迹（参见正文）。CT，计算机断层扫描；脑电图、脑电图；MRI、磁共振成像；NSE，神经元特异性烯醇化酶；SSEP，体感诱发电位，TTM，目标体温管理。

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结论和未来方向

      神经诊断需要对各种意识障碍的临床轨迹有深入的了解，并具备解读一系列实验室技术的扎实专业知识。后者应同时以多模式的方式加以利用，以避免过早地根据孤立的检测结果做出决策。虽然在临床范围的两端（即非常好和非常坏的两端）预后比较容易，但在 "灰色地带 "的病例中，强烈建议进行神经科会诊，因为在这些病例中，尽管最初的检查结果不明确，甚至经过很长一段时间后，仍有相当一部分无反应患者可以恢复良好。同样，对于特定的心脏骤停幸存者，必须积极、持续地治疗癫痫状态。

     遗憾的是，迄今为止的大多数研究都是调查单独检查对预测死亡率的敏感性和特异性，很少有研究对合并有限数量的检查的诊断精确性进行调查，但我们需要（但缺乏）的是系统性的研究，研究如何优化组合哪些检查以及在什么时间点进行检查，以实现对一些更具体的结果（包括有利的结果，如认知功能、生活质量）尽可能高的精确性。

       值得注意的是，已经发现有一部分脑损伤患者无法执行运动指令，但他们在执行心理想象任务时表现出的大脑激活模式经功能磁共振成像（fMRI）和脑电图范式鉴定与健康对照组无异。这种情况被称为 "认知运动解离"（CMD），它颠覆了有关脑损伤患者的检测、诊断、预后和护理的许多假设。在所有急性脑损伤后不能立即恢复并表现出明显意识体征的患者中，有 15-20% 是 CMD；但心脏骤停后 CMD 的确切发生率尚不清楚。在重症监护病房中，识别 CMD 和其他形式的残余意识极具挑战性，但也至关重要：首先，40% 的意识障碍患者会遗漏残余意识，从而使这些患者处于危险之中，因为如前所述，当预后被认为不佳时，维持生命的治疗通常会被撤销42 。尽管由于重症监护室的后勤挑战以及需要与 fMRI 和 EEG 范式相关的先进专业技术，在无反应的心脏骤停幸存者中识别 CMD 远未成为标准护理，但在可预见的未来，这种情况很可能会改变。

      因此，有三个因素会影响未来改进心脏骤停后神经诊断的工作：可用于描述缺氧后意识障碍（如CMD）不同大脑状态的数据类型；用于数据分析的建模范式；以及在临床环境中实施分类方案的能力。人工智能无疑将很快完善神经诊断：在最近的一项研究中，基于脑电图反应的神经同步性和复杂性等可解释特征的深度学习算法，在运动反应和脑CT等独立临床评估的调节下，提高了心脏骤停后昏迷患者预后判断的准确性。此外，识别无反应心脏骤停幸存者（包括CMD患者）的残余意识将改变这些患者的治疗方式，有助于避免在希望尚存时过早撤销生命支持。

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