两性霉素B诱导肾毒性的机制

两性霉素B是一种多烯类抗真菌药物，具有广谱的抗真菌活性。其通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合并破坏膜的穿透性，导致阴离子和葡萄糖的流失而发挥其抗真菌活性。虽然对大多数侵袭性真菌感染具有活性，但两性霉素B也有严重的输注相关不良反应，最显著的是剂量限制性的肾毒性。咪唑和三唑类抗真菌药物由于良好的疗效和安全性已取代两性霉素B作为许多侵袭性真菌感染的一线治疗药物。然而，由于广谱的抗真菌活性，两性霉素B仍用于治疗威胁生命的侵袭性真菌感染。

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临床上，两性霉素B诱导的肾功能损害表现为血尿素氮和肌酐水平升高、电解质损耗和肾小球滤过率（GFR）降低（40%-80%）。两性霉素B诱导肾毒性的机制尚未明确，但可能由多种机制导致。其中一种肾毒性机制涉及细胞穿透性的变化。两性霉素B通过与麦角固醇结合破坏真菌细胞膜，麦角固醇结构与哺乳动物细胞膜中的胆固醇相似。因此，两性霉素B可能与肾脏细胞胆固醇结合破坏肾细胞膜产生跨膜孔，从而导致电解质失衡。这些跨膜孔将引发一系列反应：钠离子进入细胞引起去极化，触发电压门控钙通道，使钙离子进入细胞，引起细胞收缩。多项研究表明，钙离子通道阻滞剂可阻止入球小动脉血管收缩，可支持了上述假设。另一个假设为两性霉素B直接引起的肾小球入球小动脉血管收缩。这种直接的血管收缩可以通过盐负荷减轻：钠离子浓度升高触发内皮的心房钠尿肽和一氧化氮的释放，从而诱导血管舒张，已证明这种机制在预防两性霉素B诱导的肾毒性方面临床有效。另一种可能的机制是肾小管上皮细胞和间质细胞的凋亡。在Varlam等人的研究中，来自大鼠、狗和猪的136个肾细胞系均剂量依赖性方式出现细胞凋亡和坏死。这些体外结果也得到了大鼠体内研究的证实，重现了剂量依赖性毒性和副作用，而且当两性霉素B与抗凋亡剂（重组人胰岛素样生长因子-1）同时给药时，毒副作用减弱。

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除了肾血流量和GFR的降低外，两性霉素B诱导的肾毒性还损害了酸化和浓缩尿液的能力。上述由两性霉素B产生的跨膜孔机制解释了尿液酸化不良的表现。在Kim等人的一项研究中，给予两性霉素B的139只大鼠表现出水通道蛋白-2和其调节因子（腺苷酸环化酶）的表达减少以及血清肌酐水平的升高、高尿流率和显著降低的尿渗透压，在人体中也可观察到这些现象。这些结果表明，主要在集合管中表达的水通道蛋白-2的减少是两性霉素B给药导致多尿的原因。

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两性霉素B的制剂工艺也可能是肾毒性的原因。为了最大限度地减少普通两性霉素B脱氧胆酸盐的肾毒性，新制剂将两性霉素B嵌入脂质体结构中。两性霉素B的三种脂质制剂[两性霉素B胶体分散体（ABCD）、两性霉素B脂质复合物（ABLC）和两性霉素B脂质体（LAMB）]相比于两性霉素B脱氧胆酸盐能很好地分布到组织中并且在肾脏累积减少。当两性霉素B与脂质复合时，两性霉素B能够富集于吞噬细胞中进而分布在炎症部位。因此，循环系统中游离的两性霉素B减少，降低了副作用。为提高药物溶解度，传统制剂在普通两性霉素B中加入脱氧胆酸盐，而脱氧胆酸盐本身也是有肾毒性的。脂质体制剂能选择性地靶向结合真菌的高密度脂蛋白而不是哺乳动物细胞。虽然各制剂的疗效相似，但两性霉素B脱氧胆酸盐肾毒性的发生率（12%-50%）明显高于脂质体制剂的发生率（9%-25%）。虽然一些研究报道，与标准输注时间（2- 6 h）相比，连续输注可降低肾毒性，但研究数据经常相互矛盾，并不完全支持这种做法。

原文网址：https://academic.oup.com/jac/advance-article/doi/10.1093/jac/dkz325/5542610

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