如何最佳地使用降钙素原来诊断感染并管理抗菌药物治疗

介绍

急性呼吸道疾病和疑似脓毒症通常会引起经验性抗生素治疗的启动。然而，在许多情况下，无法检测到细菌病原体，因为病毒占据了呼吸道疾病的很大比例。对于表现为全身炎症反应综合征（SIRS）和可能的脓毒症患者同样如此——其他炎症或病毒性疾病可能是其中相当一部分病例的原因。尽管技术进步，并且迅速的分子诊断方法广泛可得，但由于担心细菌共感染以及担心不给予治疗的风险，抗生素通常被过度使用。一旦开始治疗，由于缺乏证据证明感染已经解除，医生通常会开具长期的抗生素疗程。不必要的长期治疗也经常是由于采用标准实践指南推荐的抗生素方案。个体化抗生素治疗可能有助于改善抗生素管理工作，以鼓励慎重和正确使用这些药物。这将进一步减缓多重耐药病原体的出现，这是与抗生素过度使用直接相关的全球最紧迫的健康威胁之一。

在处理急性呼吸道疾病和脓毒症患者的临床治疗方面，结合与细菌感染可能性相关的宿主反应标志物具有很强的潜力，可以改善个体化的抗生素治疗决策。在这些宿主反应标志物中，降钙素原（PCT）因其相对于C-反应蛋白（CRP）或白细胞计数（WBC）对细菌感染的更高特异性而引起了广泛关注。降钙素原还具有更好的预后指标和动力学特点，可以用来跟踪感染情况，从而有助于评估治疗反应。

本叙述性综述的目标是讨论不同研究和临床试验，探讨使用降钙素原进行抗生素管理的临床效果，并提供关于如何最佳将降钙素原融入临床治疗的实用建议。因此，特别突出并进行批判性讨论的是近年来发表在《临床化学和实验室医学》（CCLM）上的几项关于降钙素原的里程碑研究。

2020年最新专家共识：降钙素原指导抗菌药物临床合理应用（细读）

探讨以降钙素原为指导的抗生素管理的临床试验

除了大量的观察性数据之外，还进行了几项干预性试验，将降钙素原方案与对照组进行了抗生素使用和临床结果的比较。大多数试验关注的是患有呼吸道感染和/或脓毒症的患者。尽管方案遵循略有不同的降钙素原指南，但也存在一些相似之处：在低风险患者中，通过使用降钙素原的截断值来确定可能不存在细菌感染的个体，从而停止或推迟抗生素治疗。如果细菌感染的可能性很高，方案侧重于监测降钙素原动态，并在降钙素原水平降至正常范围或至少下降80-90%时停止抗生素治疗。降钙素原方案对于低或较高急症/严重程度有不同的截断值：对于急诊科和内科病房患者，建议降钙素原<0.25 μg/L时不使用抗生素，而对于重症监护病房患者，建议降钙素原<0.5 μg/L时停止使用抗生素。

有几个荟萃分析研究调查了利用降钙素原来指导抗生素治疗的有效性和安全性。一项涵盖26个试验的患者个体数据荟萃分析，重点关注呼吸道感染，报告称降钙素原指导与抗生素使用减少2.4天（5.7天对比8.1天）。这是由于低风险患者（如支气管炎或COPD患者）开始抗生素治疗的比例减少以及高风险患者（如肺炎患者）治疗周期缩短所致。值得注意的是，使用降钙素原导致抗生素相关副作用的减少（16%对比22%），并且显著降低了死亡率（3,336名采用降钙素原指导的患者中有286人[9%]死亡，而3,372名对照组中有336人[10%]死亡[p=0.037]）。类似的效果也在其他呼吸道感染和临床设置中观察到。

另一项涵盖11个试验和4,482名患者的荟萃分析研究调查了在感染性休克患者中应用降钙素原的效果。随机分配到降钙素原协议组的患者早期停止了抗生素治疗，并且平均治疗持续时间从10.4天减少至9.3天。同样，降钙素原指导组的死亡率显著低于对照组（21.1%对比23.7%，p=0.03）。在进一步的荟萃分析中，针对血培养阳性的患者，降钙素原不仅减少了抗生素使用时间（2.86天），还降低了死亡率（16.6%对比20.0%）。亚组分析显示，对于由肺炎链球菌引起的肺炎（-4.52天）和由大肠杆菌引起的泌尿生殖道感染（-4.21天），降钙素原的效果最为显著。

如何在临床实践中应用降钙素原

根据这些试验，临床实践中使用降钙素原需要考虑一些重要因素。降钙素原结果的解读会根据临床环境、患者特定情况和疾病类型而有所不同。

在初级保健中，对于低风险患者来说，降钙素原等标志物可以排除细菌性疾病，并减少抗生素的启用。两项规模较大的初级保健降钙素原试验共纳入了1,008名患有下呼吸道和上呼吸道感染的患者 - 在这些试验中，降钙素原≤0.25 μg/L的低值禁止使用抗生素。在以降钙素原指导的患者中，抗生素的启用率从对照组患者的63%降至23%，抗生素暴露时间显著降低从4.6天到1.6天，并且临床结果没有差异。目前，将降钙素原应用于初级保健的最大限制是缺乏高度敏感的即时检测方法。此外，其他标志物如C反应蛋白（CRP）- 其检测方法更广泛、成本更低 - 尽管其对细菌感染的特异性较低，但已经显示出对初级保健患者有益。由于缺乏相应的大型对比试验，还需要进一步研究来比较降钙素原指导的治疗与CRP等其他生物标志物。此外，还需解决降钙素原的成本效益和特定国家的报销问题。

有几项主要研究呼吸道感染患者的试验调查了急诊科设置中的降钙素原应用。一项对500多名支气管炎患者的研究发现，在使用降钙素原作为指导时，抗生素的启用显著减少（26%对比66%）。同样，针对COPD恶化的分析超过1,200名患者发现，降钙素原指导的治疗显著减少了抗生素的使用（43%对比72%）。降钙素原还可帮助急诊科医务人员区分出心力衰竭失代偿和呼吸道感染的患者。对于肺炎病例，急诊科获取的基线降钙素原水平有助于评估其随时间的变化并指导抗生素治疗的持续时间。

对于入院接受内科病房治疗的肺炎患者，几项试验发现，通过连续监测降钙素原并在降低80%以上（或降至<0.25 μg/L）时停止抗生素治疗，可以缩短治疗时间、降低不良药物事件的风险，并改善生存率。一项对3,000多例肺炎患者进行的荟萃分析报告显示，抗生素治疗的持续时间从10.4天减少到7.5天，并且治疗失败率（22%对比26%）和死亡率（12%对比14%）均有所改善。降钙素原指导的抗生素管理对死亡率的积极影响可以通过多种因素来解释，包括减少抗生素的直接毒性作用、降低与抗生素相关的难辨梭状芽孢杆菌感染的风险，以及根据预后信息改变诊断和治疗监测及管理方法等。关于在外科患者中使用降钙素原的试验数据较少 - 在这方面需要注意的是，手术引起的炎症应激会导致降钙素原浓度的增加，并与手术的范围相关。一项研究表明，在无并发症恢复顺利的患者中，术后第二天降钙素原水平最高，之后通常会下降。而持续升高的降钙素原水平与术后感染的发生相对关联。在广泛应用降钙素原辅助管理术后并发症之前，需要获取更多数据。

重症监护病房是另一个重要场所，在这里，临床试验数据显示了降钙素原在抗生素决策中的有用性。在这里，降钙素原指导的治疗不仅仅关注抗生素的启用，更侧重于确定治疗的临床反应和可能的治疗中断。一些规模较大的多中心试验发现，降钙素原有助于减少抗生素暴露。大多数试验会在降钙素原从峰值下降80%以上，或达到≤0.5 μg/L的水平时停止抗生素治疗。最近一项关于降钙素原指导抗生素治疗的荟萃分析发现，治疗时间和死亡率均有所降低。

实际考虑因素

在个体患者中，关于抗生素使用的决策是复杂的，应基于多重考虑因素，包括：基于临床检查和微生物学结果的细菌感染的先验概率、疾病的严重程度以及降钙素原测试结果。图1提供了在高风险和低风险环境下合理使用降钙素原的实用指南；结合临床评估，包括对降钙素原的解读以及国际专家共识会议上讨论的关于抗生素使用的建议。

在低风险情况下（例如，在初级医疗保健或内科病房中的患者）以及对细菌感染的先验概率较低的情况下（例如，患有支气管炎的个体），降钙素原水平低于0.25 μg/L有助于排除细菌感染，应避免经验性使用抗生素治疗。如果患者没有临床改善，应重新进行降钙素原测试。如果降钙素原升高，或最初的临床评估显示存在高概率的细菌感染，则应考虑使用抗生素。然后可以每24-48小时进行降钙素原测试，如果水平降至≤0.25 μg/L，或从峰值下降了80%或更多，则可停止抗生素治疗。

对于高风险的脓毒症患者，无论降钙素原的结果如何，初始抗生素应该使用 - 但是低降钙素原值可能会促使采取其他诊断措施来排除其他非细菌性疾病的原因。在这些情况下，随着时间的推移监测降钙素原有助于跟踪感染的解决情况，并决定早期终止抗生素治疗的时机。

最后，虽然大多数研究是在欧洲和美国进行的，但在具有热带病的地区，适应不同类型感染的现有算法是非常重要的。

降钙素原的局限性

大多数降钙素原研究主要探讨呼吸道感染或脓毒症患者，对于免疫抑制患者的数据有限。此外，各种非感染性疾病，如C细胞癌或创伤，也会引起全身性炎症和降钙素原升高。此外，降钙素原指导的管理不适用于患有骨髓炎或心内膜炎等慢性感染的患者，因为观察性研究没有显示出积极的结果，而干预性研究则缺乏。对于新出现的感染，如COVID-19，降钙素原作为一种管理工具的作用还需要进一步研究。在一些非典型感染（包括支原体感染）中，降钙素原相对较低。某些临床情况，如肾功能衰竭和透析，可能会影响降钙素原动力学，虽然一项大规模的个体患者荟萃分析表明，在肾功能受损的患者中使用降钙素原效果良好，并且与较短的抗生素疗程和较低的死亡率相关。最后，目前正在开发大量新的降钙素原免疫测定方法（包括近端检测法），这将需要进行仔细的分析和临床评估。降钙素原检测方法的扩展还需要对各种测试结果的可比性进行评估，并进行标准化校准，以支持降钙素原在临床常规中的安全应用。最后，有必要进行经济效益分析，以评估广泛使用降钙素原测试如何影响医疗预算 - 相对于对临床结局和抗生素耐药模式造成的影响所带来的益处。

结论

医学界对于在急性呼吸道疾病患者中减少不必要的抗生素使用以及在已知细菌感染病例中缩短治疗时间非常关注。基本上，目标是从固定剂量的抗生素转向个体化治疗。作为宿主防御反应的一个标志物，降钙素原在呼吸道感染和脓毒症方面显示出有希望的结果。降钙素原不应该用作良好临床实践的替代品，而应该成为对患者整体评估的一部分。涉及抗生素治疗的启动和停止的决策仍然强烈依赖评估所有可用的临床和诊断参数，包括对患者和疾病严重程度进行全面评估。此外，在高风险情况下，降钙素原的使用不应延迟或妨碍经验性治疗的开始。然而，诸如降钙素原之类的宿主反应标志物仍然是预防诊断不确定性和抗生素滥用的最佳防线。进一步的研究需要探索生物标志物与致病菌定向测试的最佳应用。值得注意的是，医学期刊，如《临床化学与实验医学》（CCLM），在审查和传播关于降钙素原测量、不同人群结果相关性的观察性研究以及证明其对患者治疗有效性的干预性研究方面起到了关键作用，提供了高质量的证据。

来源：Schuetz. How to best use procalcitonin to diagnose infections and manage antibiotic treatment. Clin Chem Lab Med 2022;61(5):822-828

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