原发性胆汁性胆管炎合并骨质疏松的基础与临床
原发性胆汁性胆管炎合并骨质疏松的基础与临床
原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种自身免疫性、慢性进行性、胆汁淤积性肝病，中老年女性多见，血清中常出现高滴度抗线粒体抗体（antimitochondrial antibody，AMA），主要病理特征是肝内小叶间胆管及中隔胆管的非化脓性、破坏性炎症，可发展至肝硬化及肝衰竭[1]。
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是最常见的骨骼疾病，以骨量减低、骨组织微结构遭到破坏、骨脆性增加且易于骨折为特征，是PBC常见的并发症[2]。OP严重影响患者的身心健康，给家庭和社会带来巨大的经济负担。然而其发病机制尚不明确，治疗方案尚无定论，本文就PBC合并OP的流行病学、发病机制、临床表现及诊疗方案作一系统综述。
1 流行病学
既往研究显示，PBC合并OP的患病率为20%~52%，是健康同龄人的3倍[3]。OP的患病率随着肝病的进展而增加，晚期PBC患者中骨密度正常者仅占20%[3]。OP的患者由于骨脆性增加，容易发生骨折。据报道，PBC患者的骨折发生率为10%~20%，晚期患者可达22%；与健康同龄人相比，骨折风险增加了2倍[4]。
2 发病机制
骨量多少取决于成骨细胞诱导的骨形成和破骨细胞诱导的骨吸收之间的平衡。当骨吸收大于骨形成时，骨质流失就会发生。PBC合并OP的发病机制尚不明确，多数研究认为主要是由骨形成减少驱动的。评估骨组织形态计量学的研究显示PBC患者的四环素双标记减少，骨形成速率降低，成骨细胞数量减少，血清骨钙素降低，这些证据都表明成骨细胞功能障碍以及骨形成减少是发病机制的核心[5]。
2.1 骨形成减少
成骨细胞功能障碍是由成骨细胞刺激作用减少和抑制作用增强引起的多因素过程。血清胰岛素样生长因子-1（insulin-like growthfactor-1，IGF-1）是一种成骨细胞营养因子，与对照组相比，肝硬化患者血清中的水平较低，而有实验结果显示肝硬化大鼠补充IGF-1后骨量和骨密度发生改善[6]。
维生素的缺乏也可影响骨形成。PBC患者的肝脏中，维生素D结合蛋白合成减少，25-羟化酶活性降低，维生素D受体的浓度下降，可能引起继发性甲状旁腺功能亢进，加重钙离子的缺乏，从而影响骨形成[7]。维生素K通过骨钙素的羧化作用参与骨代谢，可刺激成骨细胞生成、抑制破骨细胞产生。许多研究表明，维生素K的缺乏会导致骨密度降低，骨折风险增加，而补充维生素K后骨密度明显改善。此外，严重胆汁淤积和脂溶性维生素吸收障碍的患者维生素K水平可能降低，从而导致成骨细胞功能障碍[8]。
胆红素、胆石酸水平升高和纤连蛋白生成改变也可能通过抑制PBC患者的成骨细胞而在减少骨形成中发挥作用。慢性肝病患者可以导致含有癌胚结构域的纤连蛋白异构体的产生增加，抑制成骨细胞介导的矿化[9]。胆红素会降低成骨细胞的存活率，对成骨细胞的分化有显著影响，还可诱导成骨细胞凋亡。在一项研究中，胆汁淤积性肝病患者的成骨细胞有丝分裂活性明显低于健康对照组，而去除胆红素后有丝分裂活性明显提高[10]。此外，胆石酸浓度的升高会通过削弱维生素D对成骨细胞基因转录的刺激，降低成骨细胞的存活率[11]。
硬骨素是Wnt/β-catenin信号通路的关键调节因子，主要由骨细胞产生，调节骨形成，可能参与PBC相关OP的发病机制。硬骨素在胆管中表达，与胆管炎和肉芽肿的严重程度相关，在纤维化评分较低、组织学分期较早的活检组织中呈阳性。PBC患者的硬骨素水平升高，这可能暗示了硬骨素在低骨形成中的潜在作用[12]。
2.2 骨吸收增加
骨吸收增加也在PBC合并OP中发挥作用。核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）由成骨细胞和基质细胞表达，在骨骼中通过与破骨细胞表面的核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK-κB）结合，刺激破骨细胞分化，抑制破骨细胞凋亡。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）作为游离性受体，通过竞争性与RANKL结合抑制破骨细胞活性。PBC患者的OPG水平升高，RANKL水平降低，可能是由于在激活破骨细胞时消耗RANKL，而过量的OPG则发挥拮抗作用，试图阻止骨量丢失[13]。
雌激素可促进破骨细胞凋亡，更年期后雌激素的缺乏会导致骨密度急剧下降[14]。性腺机能减退是慢性肝病常见的并发症，可提高破骨细胞活性，加速骨量丢失[15]。
瘦素和脂联素是可以影响骨代谢的脂肪因子。瘦素通过减少RANK和RANKL合成、增加OPG水平来抑制破骨细胞活性。有研究显示，PBC患者瘦素水平明显低于健康受试者，但与肝脏疾病严重程度无关[16]。脂联素则是通过刺激RANKL产生并抑制OPG表达，间接促进破骨细胞生成。脂联素浓度与骨密度呈负相关，似乎是骨密度降低的独立预测因子[17]。
2.3 遗传与基因
有研究通过分析基因多态性来评估PBC合并OP的易感性。一项针对PBC女性患者的研究提出，维生素D受体基因型是骨密度降低的独立预测因子[18]。编码Ⅰ型α1胶原蛋白（COLIA1）的基因Sp1多态性与PBC患者骨密度下降有关[18]。最近发现，编码紧密连接膜的cldin-14基因可能作为一种新的易感性变体参与了胆汁淤积性肝病的发病机制[19]。但由于参与基因多态性评估的PBC患者数量较少，其准确性和参考价值仍有待考量。
3 临床表现
OP早期可无明显临床症状，随着疾病进展可能出现腰背部疼痛或周身酸痛，严重者可能引起活动受限。骨质疏松性骨折（也被称为脆性骨折），通常是指在日常生活中受到轻微外力时发生的骨折，常见发生部位为胸腰椎、股骨近端、前臂远端等。骨质疏松患者由于骨脆性增加，容易发生脆性骨折[20]。
4 诊断及监测
利用双能X线吸收法测定的骨密度结果是目前诊断OP的金标准。WHO将OP定义为脊柱或股骨近端骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值2.5个标准差（SDs）[8]。目前尚未确定筛查和监测PBC继发OP的最佳时机，但专家意见建议在诊断时即对所有PBC患者进行骨密度测定[21]。最初骨密度正常的患者应每2~3年复查1次，而骨密度低和有其他骨折风险的患者（如严重胆汁淤积、长期使用类固醇激素、BMI<19 kg/m2、45岁前绝经、酗酒、吸烟等）应每年重新评估，开始治疗的患者应每1~2年复查1次[3,20]。
5 预防及治疗
5.1 预防措施
流行病学数据表明，生活方式与骨密度和骨折风险有关。建议所有PBC患者戒烟限酒，规律运动，避免过量饮用咖啡和碳酸饮料。饮食应均衡，每日钙摄入量至少为1 200 mg，50岁以上患者每天应摄入800~1 000单位维生素D。
5.2 药物治疗
根据WHO骨折风险评估工具，美国国家骨质疏松基金会建议有髋关节或椎体骨折、10年髋关节骨折风险≥3%或骨质疏松性骨折风险≥20%的患者立即进行治疗，治疗时间可以持续2~5年[20]。目前尚无PBC继发OP的统一治疗方案，因受到样本量较少和随访时间较短的研究限制，并没有高质量的证据支持任何骨保护剂在改善骨密度中的功效。现有的治疗方案主要依据绝经后OP的经验，双膦酸盐是临床上应用最为广泛的药物。
5.2.1 双膦酸盐：
双膦酸盐能特异性地与骨质中的羟膦灰石结合，抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收[22]，但它在PBC中的有效性并不明确。2011年，有研究对双膦酸盐在PBC患者中的治疗效果进行了回顾并得出结论，并没有足够的数据支持双膦酸盐可改善骨密度和骨折风险[23]。但也有研究表明，阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠能够防止骨质流失，增加PBC患者的骨量[24]。目前暂无评估唑来膦酸治疗效果的相关临床数据。
5.2.2 激素替代治疗（HRT）：
雌激素具有很强的抗骨吸收作用，曾广泛应用于绝经后OP。但由于HRT与子宫内膜癌、乳腺癌、静脉血栓栓塞和心脑血管疾病有关，因此并不推荐60岁以上或绝经后10年以上的妇女使用[25]。
5.2.3 选择性雌激素受体调节剂：
雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，在骨骼中与雌激素受体结合，发挥类雌激素作用，抑制骨吸收，增加骨密度。一项试点研究显示，该药物可提高PBC患者的腰椎骨密度，但对股骨颈骨密度以及骨折风险无显著影响[26]。
5.2.4 甲状旁腺激素：
人甲状旁腺素（PTH）通过刺激骨形成来改善骨密度，可以减少绝经后骨质疏松性骨折。由PTH的生物活性部分组成的特立帕肽（teriparatide）已被批准用于绝经后OP的治疗，但尚未在PBC患者中进行研究。重组人PTH 1~34（rhPTH 1~34）已在大鼠中进行了研究，结果显示与进行假手术的大鼠相比，接受胆管结扎手术的大鼠骨密度显著恶化，而rhPTH 1~34可改善胆管结扎大鼠的股骨和胫骨骨密度[27]。大型临床试验结果表明，特立帕肽与治疗期间血清氨基转移酶水平的变化无关，且尚无因特立帕肽引起明显急性肝损伤的临床报道[28]。
5.2.5 地诺单抗（denosumab）：
地诺单抗是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，是特异性靶向RANKL的单克隆抗体，可以抑制破骨细胞形成与活化，减少骨吸收，增加骨密度。最近一项研究表明，地诺单抗可改善PBC患者的腰椎骨密度，降低血清中的骨吸收标志物[29]。大型临床试验结果显示，地诺单抗并不会影响PBC患者的肝功能[30]。
6 展望
新型促骨形成剂阿帕拉肽（abaloparatide）是一种与甲状旁腺激素相关的肽类似物，最近被FDA批准用于绝经后OP的治疗[31]。与特立帕肽一样，这些重组人PTH制剂的不同之处在于它们促进骨形成，这是PBC合并OP的主要发病机制，也是治疗的主要目标。未来应该着眼于促进骨形成的治疗方法的研究，重视对男性和绝经前女性PBC患者的研究，从而弥补当前研究结果的缺陷。
PBC合并OP的患病率逐年增高，已严重影响患者的身心健康，给家庭和社会带来巨大的经济负担。其发病机制主要与骨形成减少、骨吸收增加以及遗传与基因有关。PBC合并OP应做到早预防、早诊断、早治疗。以促进骨形成为基础的治疗方法将成为未来发展趋势。
引用: 唐宁, 刘斌. 原发性胆汁性胆管炎合并骨质疏松的基础与临床研究进展 [J] . 中华风湿病学杂志, 2020, 24(5) : 341-344.