肝硬化门静脉高压症的治疗
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肝硬化门静脉高压症的治疗
门静脉高压症（portal Hypertension，PH）是指门静脉及其主要分支静脉压力异常升高而引起一系列临床症状的综合征，任何干扰门静脉系统血流或影响血管阻力的因素都可能导致PH［1］。肝硬化是PH最为常见的病因之一［2］。近年来，肝硬化门脉高压症（cirrhotic portal hypertension，CPH）发病率逐年升高，CPH的治疗已经成为众多学者的研究热点，但由于其发病机制复杂、药物不良反应多及个体差异的存在，CPH的治疗目前仍存在很多局限性，为进一步寻求CPH有效治疗方法，通过对近年相关文献的研究及整理，现就CPH的治疗现状及内外科治疗新进展作一综述，以期为CPH的防治提供新的依据。
一、CPH病理生理机制及诊断
1.病理生理机制：
CPH的形成主要与以下病理生理改变密切相关：
（1）肝内血管阻力增加：肝星状细胞异常激活是肝纤维化形成的中心环节，肝硬化时活化的肝星状细胞一方面通过影响胶原代谢促进大量胶原沉积，形成假小叶，严重破坏肝脏正常结构，从而引起肝内阻力增加，另一方面又可分泌和表达多种缩血管因子引起肝内血管收缩，造成肝内血管阻力增加，进而引起门静脉阻力增高，最终导致CPH。
（2）肝外血流增加：与肝内血管因素相反，在肝外血管因素中CPH的形成是内脏血管对血管收缩剂低反应性的结果，尽管肝硬化时缩血管物质表达升高，但由于肝外内脏血管对血管收缩剂的反应性低，以及一些血管舒张剂（如一氧化氮）的舒张血管作用，导致肝外内脏血管扩张并处于高动力循环状态，引起入肝血流量增多，门静脉压力随之升高，最终形成CPH。
（3）侧支循环形成：肝硬化时门静脉压力升高可促进肝脏内皮源性血管内皮生长因子、胎盘生长因子等表达诱导新生血管出现，从而形成侧支循环，侧支循环的形成在某种程度上会进一步增加门静脉血流量，升高门静脉压力，导致CPH［2, 3］。
2.诊断：
肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）即楔形肝静脉压和游离肝静脉压之间的压力差是PH诊断的金标准［4］。HVPG实际上代表的是肝脏门脉灌注压，正常值一般为1~5 mmHg，≥6 mmHg时可定义为PH，>10 mmHg时可出现临床表现，发生食管胃底静脉曲张，此时不加以干预，继续向上升高，>12 mmHg时则有极大可能出现腹水和曲张静脉破裂出血的风险，危及患者生命［5］。静脉曲张出血后48 h内HVPG值若仍>20 mmHg则显著增加患者的病死率［6］。
二、CPH治疗现状
1.内科治疗：
（1）非选择性β受体阻滞剂。
食管胃底静脉曲张破裂出血是CPH的常见表现，有效预防食管胃底静脉曲张破裂出血临床上具有重要意义。非选择性β受体阻滞剂（nonselective beta blockers，NSBBs）通过竞争性抑制交感神经β肾上腺素能受体以阻断神经递质传递和抑制儿茶酚胺对β受体的激动作用，从而降低心输出量、收缩内脏血管，降低门静脉压力，减少肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的风险。目前临床上常用的NSBBs主要包括普萘洛尔及卡维地洛，其中，普萘洛尔不仅可以抑制β2受体起到收缩内脏血管、降低门静脉血流量的作用，同时，其对β1受体的阻断作用又可降低心肌收缩力、减少心输出量，进一步降低门静脉压力。我国2019版的《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识》中指出，普萘洛尔的起始剂量10 mg，每8小时1次，渐增至最大耐受剂量，治疗后HVPG降至12 mmHg以下，或较基线水平下降>20%时，可使食管胃静脉曲张破裂出血的可能性大大降低。而卡维地洛在非选择性阻断β1、β2受体作用的基础上，又可同时阻断α1受体而扩张肝脏血管、降低肝血管张力和阻力，相比较传统的NSBBs—普萘洛尔更能降低HVPG［7］。需要注意的是，在NSBBs治疗过程中，心率与HVPG降低之间的相关性较差，当滴定这些药物时，静息心率降至55~66次/min考虑为最大耐受剂量［8］，临床上应用此类药物应特别注意其对心率的负性影响。
（2）血管活性药物。
血管活性药物包括生长抑素及其类似物（如奥曲肽）、血管升压素及其类似物（如特利加压素）是临床上常用的治疗CPH药物。前者通过抑制胰高血糖素、生长激素等多种血管舒张因子释放，拮抗内脏血管舒张，减少内脏血管及门静脉血流，有效降低HVPG，起到缓解门静脉压力的作用。后者主要作用于血管平滑肌V1受体，V1受体兴奋后可收缩肠系膜血管及周围血管，使血管阻力增加、内脏器官血流阻滞，门静脉血流相应减少，最终达到降低门静脉压力的效果。CPH患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血时应用血管活性药物可以降低7 d病死率，改善止血效果，缩短住院时间［9］。然而，由于血管升压素及其类似物对心脑血管影响较大，临床上常以生长抑素及其类似物作为治疗CPH的血管活性药物首选，对于单种血管活性药物治疗失败的患者，可考虑联合应用两种血管活性药物［10］。
（3）利尿剂。
肝性腹水是由于门静脉高压和血浆容量增加而导致的腹膜腔内的病理性积液。在CPH中我们发现，内脏和全身动脉血管舒张会导致有效循环血容量下降，促进钠潴留途径（肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和抗利尿激素的释放）的激活，造成水钠潴留。腹水作为CPH患者最常见的主诉症状，其治疗尤为重要。CPH相关腹水的一线治疗旨在通过限制钠盐和利尿剂的组合来实现负钠平衡［11, 12］。目前建议所有存在CPH相关腹水患者严格进行饮食钠限制，一般限制在每天2 g。但仅限制钠摄入很少能有效缓解腹水，通常还需加用口服利尿剂，首选方案是呋塞米和螺内酯的组合，两药联合使用优于单药使用，以40∶100的比例有助于维持血钾平衡，值得注意的是，应用利尿剂治疗容易引起肾功能受损、电解质紊乱及肌肉痉挛等情况［13］，因此治疗过程中需严密监测肾功能及电解质情况，酌情合理用药。
（4）他汀类药物。
辛伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，它可以增加内皮型一氧化氮合酶表达、促进舒血管因子一氧化氮释放，致使肝血窦直径扩大，缓解肝窦阻力，有效降低门静脉压力［14］。已有大量基础和临床研究证实，辛伐他汀在缓解门静脉压力方面疗效显著［15, 16, 17］。但由于他汀类药物可引起一过性转氨酶升高、横纹肌溶解等不良反应，在临床应用过程中应定期化验肝功能、肌红蛋白等实验室指标，以防出现难以逆转的严重不良反应。
2.外科治疗：
（1）介入治疗—经颈静脉肝内门体分流术：
经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是由介入科医师在影像学引导下，以颈内静脉为穿刺点，在门静脉和肝静脉的肝实质之间建立肝内分流通道的一项技术。TIPS的问世，为CPH导致的难治性或复发性食管胃底静脉曲张出血、利尿剂不耐受和利尿剂难治性腹水、肝性胸水等疾病提供了治疗新途径。研究表明［18, 19］，对于难治性腹水患者，TIPS是大量放腹水的有效替代方案，可使50%~75%的患者腹水完全消退。在TIPS后6~12个月内，也可以观察到与顽固性腹水相关的循环功能障碍得到显著改善，水钠潴留减少，肾功能好转。Manekeller与Kalff［20］也证实，在无禁忌证的情况下，TIPS技术是降低门静脉压力的有效策略，可以预防复发性食管胃底静脉曲张破裂出血发生。需注意的是，TIPS术后会致使心脏静脉回流增加，舒张末期容积升高，对于充血性心力衰竭、严重肺动脉高压和三尖瓣关闭不全的患者应禁忌使用。肝性脑病也是TIPS常见的并发症之一，临床上许多TIPS术后患者会反复发生肝性脑病，严重影响患者生活质量，针对这一问题，探索发现［21］，聚四氟乙烯覆膜支架的应用可能会降低肝性脑病的发生率，但其效果目前尚存在争议。
（2）断流术及分流术。
断流术及分流术是治疗CPH的常见外科手段。断流术通过阻断或减少门静脉血流缓解门静脉高压，最常见的术式为贲周血管离断术。分流术则是通过连接门静脉系统及腔静脉系统以达到降低门静脉压力的效果。二者被广泛应用于内科治疗效果不佳的CPH患者。这两种术式虽降低门静脉高压效果显著，但导致的不良后果也不容忽视，前者术后可出现门脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张再出血等风险，后者则可能加重肝损伤，诱发肝性脑病。为减少这些不良后果出现，临床上可采用分流术+断流术联合术式以提高治疗效果、改善预后［22］。
（3）肝移植。
肝移植是迄今为止治疗终末期肝病最有效的方法。进行肝移植的CPH患者在生存时间、生活质量方面均优于接受传统手术治疗的患者。中国门静脉高压诊断与监测研究组《中国肝静脉压力梯度临床应用专家共识》［23］及美国肝病学会《肝硬化门静脉高压出血的风险分层、诊断和管理实践指导》［24］指出，对于HVPG≥12 mmHg，既往曾出现过食管胃底静脉曲张破裂出血同时伴有肝性脑病、腹水等其他门脉高压表现的患者，可将肝移植纳入治疗方案。但肝移植受限于我国肝源稀少、手术风险大、手术费用昂贵、需终身服用免疫抑制剂抑制排斥反应等因素，难以广泛应用。
三、CPH内外科治疗新进展
1.内科治疗新进展：
除上述传统治疗方法外，近年来，中西医结合治疗CPH成为众多学者的研究热点。西医治疗的背景下，联合中医治疗，在改善门静脉压力、逆转肝脏弹性方面表现出了巨大的潜力与优势。刘红虹等［25］发现，对于肝硬化腹水患者，中西医结合治疗可以更有效改善患者肝肾微循环、降低门静脉压力、减少腹水生成，治疗效果明显优于单纯西药组。曹爽等［26］也论述了中药制剂、针灸等中医治疗方法在CPH治疗中临床疗效显著，优势突出。由于中医疗法注意整体观念，且中药毒副作用较少，药性平稳，价格优惠，因此受到广泛关注，中西医结合治疗前景广阔。
2.外科治疗新进展：
（1）自动泵装置。
对于CPH引起的难治性腹水的治疗，最近，已经开发出一种将腹膜腔与膀胱连接起来的自动泵装置［27］。泵被植入腹壁皮下，并通过内部导管将腹水从腹膜腔移入膀胱，然后通过排尿从膀胱排出，可以有效减少腹腔穿刺引流腹水的需求和频率。目前已经完成了三项评估难治性腹水患者泵的前瞻性研究，包括一项将其与连续放腹水进行比较的随机对照试验，该研究发现应用自动泵装置的肝硬化难治性腹水患者通过将腹水引至膀胱并以尿液的形式排出体外，可以有效减少患者腹腔穿刺的需求，减少有创操作次数，显著改善患者的生活质量［28］。然而，尽管该设备可以有效减少放腹水的频率，但与治疗性放腹水相比，自动泵装置引起急性肾损伤、低钠血症和低白蛋白血症的发生率更高，且有些患者还出现了需要反复干预的泵相关并发症，包括导管脱位、泵阻塞、袋状血肿、感染以及伤口裂开等。虽然Solbach等［29］发现，对于终末期肝病导致顽固性腹水的患者，隧道式腹膜导管放置一定程度上可以减少上述并发症发生。但由于长期使用导管（>3个月）可能会增加腹膜感染的风险［30, 31］，因此，在获得前瞻性和长期安全性数据之前，自动泵装置的使用仅限于预期寿命短且不适合移植的患者。
（2）干细胞移植。
干细胞是一类具有多向分化及自我更新潜能的细胞群，近年来，干细胞移植成为治疗终末难治性肝病最有潜力的手段。干细胞依据发育阶段及分化潜能不同可分为不同种类，其中，间充质干细胞因其特有的降低免疫排斥反应的作用，故而成为治疗肝硬化最具前景的一类干细胞群［32］。目前，间充质干细胞移植治疗肝病的注册临床试验大多局限于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅰ/Ⅱ期混合研究，尚无Ⅲ期临床试验［33］。有关干细胞移植输注途径选择、最佳细胞来源、治疗窗口及干细胞输注量等问题仍需进一步考究，以期更好应用于临床。
四、结论与展望
迄今为止，药物治疗方案的优化、TIPS应用性的提高、可植入设备的开发以及干细胞移植的应用等已经为CPH的治疗提供了更多可能性，CPH治疗不断趋于专业化及规范化。但由于各种治疗相关并发症及个体差异的存在，尽管科学技术及理论实践在不断进展，CPH的治疗仍是一大难题，仍需要继续寻找更有效和更安全的治疗方案。
引用：张国顺, 刘超, 王素颖, 等. 肝硬化门静脉高压症的治疗进展[J]. 中国综合临床, 2024, 40(3): 223-227.