中国超声弹性成像技术诊断肝硬化门静脉高压专家共识 2023
中国超声弹性成像技术诊断肝硬化门静脉高压专家共识
书籍广告
当前,全球肝硬化患者超过1.2亿,每年致死人数约120万,超过了因肝癌导致的死亡人数[1, 2]。中国肝硬化患者约700万,门静脉高压是影响肝硬化预后的重要因素,其严重程度决定了肝硬化并发症(如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病等)的发生发展[3]。目前,国际已有前瞻性的随机、双盲、安慰剂对照研究证实,肝硬化门静脉高压的早诊早治可以显著改善患者的临床预后[4, 5]。因此,大力推进肝硬化门静脉高压的早期筛查和早期诊断具有重要临床意义。
近年来,随着超声弹性成像技术的快速发展,其在肝病领域也得到广泛应用。瞬时弹性成像(transient elastography,TE)、点剪切波弹性成像(point shear wave elastography,p-SWE)、二维剪切波弹性成像(two-dimensional shearwave elastography,2D-SWE)均对肝硬化门静脉高压的无创评估具有重要价值[6]。然而,目前超声弹性成像评估肝硬化门静脉高压尚无统一的技术操作规范和参考阈值标准。
基于此,中华医学会超声医学分会、中国门静脉高压联盟(Chinese Portal Hypertension Alliance,CHESS)联合发起并组织国内超声医学、肝病学、消化病学等多学科领域专家,依据《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》[7],共同制订《中国超声弹性成像技术诊断肝硬化门静脉高压专家共识(2023版)》(以下简称“共识”),旨在规范化不同超声弹性成像技术的检查流程,标准化肝硬度(liver stiffness measurement,LSM)和脾硬度(spleen stiffness measurement,SSM)在代偿期进展性慢性肝病(compensated advanced chronic liver disease,cACLD)、临床显著性门静脉高压(clinically significant portal hypertension,CSPH)、避免胃镜筛查、门静脉高压危险分层以及个体化管理等方面的临床应用。该部专家共识在国际实践指南注册平台注册(注册号:IPGRP-2022CN187)。
笔者检索了 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网和万方数据库,外文数据库的检索式为(“liver stiffness”OR“spleen stiffness”OR“elastography”OR“acoustic radiation force imaging”)AND(“compensated advanced chronic liver disease”OR“portal hypertension”OR“cirrhosis”OR“complication”OR“decompensate*”OR“ascites”OR“varices”OR“variceal bleeding”OR“hepatic encephalopathy”),中文数据库的检索式与外文数据库相似,限定文献发表时间为2013年1月至2023年3月。纳入标准为:(1)原始论著、荟萃分析、系统评价。(2)将肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)作为诊断肝硬化门静脉高压的“金标准”,将胃镜检查作为诊断高风险静脉曲张(high risk varices,HRV)的“金标准”。(3)超声弹性成像技术应用于肝硬化门静脉高压诊断、治疗及预后的研究。排除标准为:(1)会议纪要。(2)病例报告。(3)非肝硬化门静脉高压研究。(4)非中文、英文文献。(5)动物实验研究。
本共识参考证据质量分级和推荐强度系统(GRADE),将证据质量分为高(A)、中(B)、低或极低(C)3个等级[8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15](表1)。来自我国多学科的78位专家参与了共识制订。推荐强度的形成采用GRADE网格法,即基于推荐意见评分表(表1),参会专家进行投票,将推荐强度分为强推荐(1)和弱推荐(2)[16]。由秘书组代表首先陈述每条推荐意见基于的证据质量、患者价值观和偏好的调查数据,然后对推荐强度进行投票。投票全部在线完成(基于问卷星网络调查问卷系统)。
一、超声弹性成像技术基本原理简介
超声弹性成像在肝脏中的应用主要是通过测量组织中剪切波的传播速度,获得组织的硬度信息,并可经仪器内设置公式将声速转换为弹性模量,从而获取代表组织硬度的弹性绝对值。其成像模式包括:TE、p-SWE和2D-SWE。TE利用探头振动控制技术引起组织形变,并产生剪切波向深层组织传播,获取剪切波在组织中的传播速度以评估组织硬度。p-SWE和2D-SWE在常规灰阶超声图像的基础上,利用声辐射力在体内传播并使组织发生形变。形变产生的剪切波通过超声平面波技术检测,即可获得特定区域内的剪切波速度变化并成像,从而反映组织硬度[17]。其中p-SWE可获取取样范围内多点剪切波传播速度及弹性模量。此外,2D-SWE还可形成取样框内不同硬度彩色编码的图像,实现剪切波的二维面成像,同时提供定性和定量的组织硬度信息。
二、超声弹性成像临床适用范围
1. 推荐应用:超声弹性成像采用无创方法测量LSM和SSM,评估不同病因的慢性肝病患者是否进展为cACLD、CSPH,以及评估不同阶段患者失代偿事件的发生风险[18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26]。近年研究发现,LSM和SSM在门静脉高压的风险分层中发挥重要作用[27, 28, 29],为HRV患者预防出血和低风险患者有效治疗提供客观依据[2,30]。超声弹性成像技术由于具有无创、操作简便、重复性好等优势,对系统监测cACLD以及肝硬化门静脉高压患者的随访、管理、治疗方案的制订和疗效评价具有广泛的应用价值。
推荐意见1:推荐应用超声弹性成像技术:测量LSM和SSM可无创评估不同病因的慢性肝病患者是否进展为cACLD、CSPH,以及预测患者失代偿事件的发生风险、肝硬化门静脉高压的风险分层及其随访监测(A,1);评估药物在食管胃静脉曲张出血预防中的疗效(B,1);肝硬化门静脉高压门体分流术的术前患者筛选及术后疗效评价(C,1)。
2. 不推荐应用:不同病因引起的急、慢性肝脏病变诊断界值不同[31, 32, 33, 34, 35]。肝脏坏死性炎症、胆汁淤积、右心衰等疾病都可能影响LSM、SSM测值,诊断时应综合考虑是否存在上述影响因素。过度饮酒应在戒酒后1~4周再进行LSM测量。若怀疑检测结果假性升高,需改日再次检查确定[35]。
此外,各种窦前和(或)窦后原因引起的门静脉高压、严重失代偿期肝硬化等疾病,LSM并非是门静脉压力的独立影响因素,二者相关性显著降低,LSM不再适用于评估此类门静脉高压[2]。
推荐意见2:不推荐应用超声弹性成像技术:(1)肝脏坏死性炎症、胆汁淤积、右心衰;(2)门静脉栓子形成;(3)门静脉海绵样变;(4)大量腹水、明显的肝性脑病等严重失代偿期肝硬化;(5)肝脏多发和/或较大肿瘤;(6)上腹部占位性病变压迫门静脉、脾静脉;(7)肝静脉、下腔静脉阻塞(A,1)。
三、超声弹性成像检查流程
1. 检查前准备:(1)操作者培训:满足以下条件可独立进行超声弹性成像操作:熟练掌握腹部超声检查且具有50次以上在监督下进行的p-SWE或2D-SWE操作经验[31, 32, 33, 34],500次以上的TE操作经验[31, 32, 33, 34, 35]。(2)检查前准备:饮食可导致肝硬度值增加,肝硬度和脾硬度测量前至少空腹2~3 h,隔夜空腹最佳,尤其应避免进食含咖啡因食物、饮酒、吸烟后测量[31, 32, 33, 34]。运动后也可导致肝硬度值增加,故检查前应休息至少10~20 min[31, 32,34]。
推荐意见3:操作者需具备50次以上的p-SWE或2D-SWE操作经验,具备500次以上的TE操作经验,方可独立进行超声弹性成像检查(A,1)。被检者在检查前应空腹2~3 h,休息10~20 min(A,1)。
2. 仪器选择:近年来随着超声弹性成像技术的快速发展,各部位病变硬度的无创评价为临床诊断提供了重要依据。不同超声设备因内置软件的差异,诊断界值不尽相同[32,34, 35, 36, 37]。不同超声弹性成像技术进行LSM、SSM测量,须严格按照所使用仪器提供的质控参数和要求进行检测,以获得相对可靠的数据。TE技术包括FibroScan、FibroTouch以及ViTE等。p-SWE技术包括VTQ、SWM、Elast-PQ、STQ等。2D-SWE技术包括SSI、VTIQ、STE等[33, 34]。
推荐意见4:临床应用与科学研究应根据超声弹性成像仪器对应的诊断阈值开展(B,1)。
3. 测量LSM和SSM:(1)测量LSM:被检者仰卧位或轻度左侧倾斜,右臂抬高充分外展增加肋间隙宽度,肋间测量肝右叶LSM,探头垂直于皮肤表面呈90°并适当加压。测量时被检者应在平静状态下屏气3~5 s,切勿深吸气后屏气。
2D-SWE和p-SWE测量时,取样框应置于肝脏实质回声均匀处,避开大血管、胆道及肋骨,取样框尽量平行于肝包膜,放置在肝包膜下方1~2 cm,不超过6 cm处[30, 31, 32,34]。2D-SWE测量LSM时,取样框内填充的彩色信号需超过三分之二,Q-Box优先放置在弹性图的中央位置,建议Q-Box直径≥1.5 cm[31, 32](图1A,图2A)。
使用FibroScan仪器操作时需注意探头的选择,一般选择M型探头。当现有使用的探头不适合被检者的体型时,系统会自动推荐使用的探头类型。重度脂肪肝或超重肥胖的被检者推荐使用XL型探头,14岁以下或胸围<75 cm的被检者推荐使用S型探头。肝脏体积大,通常在解剖定位后可直接测量。剑突位置画水平线到达腋中线,且确保探头放置在肋间隙。TE测量时,探头应与皮肤表面垂直并适当加压。施加压力太小或太大时(探头压力指示区域显示单橙色线条或红色级别),探头蓝色指示灯熄灭,无法触发测量;施加压力合适(探头压力指示区域显示绿色级别),探头蓝色指示灯点亮,即可触发测量。传统TE虽然没有二维超声引导,但系统自带的TM模式和A模式,能够帮助操作者找到最佳测量窗口,避开脂肪、气体、血管等异质性结构(图3)。ViTE采用单探头,针对不同体型、年龄的患者在测量时无需切换探头,且能够实现二维超声引导下组织硬度测量的一体化操作[38]。
(2)测量SSM:被检者仰卧位或轻度右侧倾斜,左臂抬高充分外展,探头垂直于皮肤表面呈90°并适当加压。以灰阶超声图像为基础的p-SWE和2D-SWE测量SSM方法同LSM,取样框尽量平行于脾包膜,放置在脾包膜下方1~2 cm,不超过6 cm处[30,34]。2D-SWE测量SSM时,优先选择脾脏下极,取样框内填充的彩色信号需超过三分之二,Q-Box优先放置在弹性图的中央位置,建议Q-Box直径≥1.0 cm[34,37](图1B,图2B)。
TE操作时被检者需保持仰卧位,头足两端调转方向。建议被检者轻微侧身,以便探头更好地接触脾脏。操作者需将设备移动至检查床的中间位置。脾脏的解剖定位非常关键,剑突位置画水平线到达腋中线下方,靠近腋后线的位置。由于脾脏体积相对较小,当解剖定位难以成功时,可通过超声探头引导定位。SSM检测方法同LSM。
推荐意见5:LSM测量时要求被检者仰卧位或轻度左侧倾斜,右臂抬高过头;SSM测量时要求被检者仰卧位或轻度右侧倾斜,左臂抬高过头;TE测量SSM时要求被检者仰卧位,且必须调转方向,建议轻微侧身(A,1)。探头置于肋间垂直于皮肤表面并适当加压(A,1)。于平静呼吸状态下屏住呼吸3~5 s,进行测量(A,1)。弹性成像取样框应避开气体、大血管、胆道及肋骨等组织结构。LSM测量时取样框上缘置于肝包膜下1~2 cm,最深不超过6 cm(A,1)。2D-SWE测量LSM时Q-Box直径≥1.5 cm,测量SSM时Q-Box直径≥1.0 cm(B,1)。
4. LSM和SSM测量次数及测值表达:LSM和SSM须在同一部位重复多次测量,记录每次测量的平均值,最终硬度值由多次测量值的中位数表示。当测值以速度表达时,单位为m/s;当测值以杨氏模量表达时,单位为kPa。超声弹性成像测量LSM具有良好的操作者内(ICC>0.90)和操作者间(ICC>0.80)的重复性[31, 32,38]。国际指南推荐p-SWE测量LSM和SSM重复测量10次[30, 31,39]。使用2D-SWE时,若仪器能够提供质量控制评估参数,可重复测量3次或5次[31, 32,39]。TE要求在同一部位LSM和SSM至少成功检测10次[31,40]。
推荐意见6:使用TE和p-SWE测量LSM、SSM,同一个部位10次有效测量后取中位数;2D-SWE测量LSM、SSM,同一个部位5次有效测量后取中位数(A,1)。
5. 质量控制:LSM和SSM测量成功率需大于60%[32]。2D-SWE感兴趣区域内填充的彩色信号需超过三分之二,若弹性采集没有避开大血管和(或)胆道、肝内局灶性病变等则被视为测量失败或不合格[32]。运动稳定性指数是指感兴趣区域中单位时间内组织的位移,以帮助操作者实时监测运动干扰的严重程度[41]。不同弹性成像设备,运动稳定性指数的判断标准不一致,操作过程中,稳定性指数需满足良好及以上。LSM测量时,使用四分位间距与中位数的比率(IQR/Median)作为保证技术质量而推荐的质量控制参数。LSM单位为m/s时,IQR/Median≤0.15;LSM单位为kPa时,IQR/Median≤0.3[30, 31, 32, 33, 34]。不同于LSM,SSM的IQR/Median比值目前尚无判断标准。操作者应接受规范培训并严格遵守操作流程,操作人员不宜频繁更换[28]。
推荐意见7:LSM和SSM测量成功率需>60%(B,1)。2D-SWE感兴趣区域内填充的彩色信号需超过三分之二(A,1)。运动稳定性指数需满足良好及以上(A,1)。LSM单位为m/s时,IQR/Median≤0.15;LSM单位为kPa时,IQR/Median≤0.3(A,1)。
6. 注意事项:p-SWE和2D-SWE测量LSM、SSM均应选取常规超声图像清晰显示的超声窗为基础,避开肋骨声影、气体、管道结构等各种影响因素。患者需在平静呼吸状态下轻屏气3~5 s,避免组织相对运动对弹性成像测值产生的影响,避免深吸气后屏气[31, 32, 33, 34]。另外,弹性成像取样框及感兴趣区取样框均应置于声像图中央,使弹性测值稳定确切。无论p-SWE还是2D-SWE,均应在连续多幅弹性图像稳定时再冻结测量取值,以提高测值的可靠性[30,32,34]。TE检测时探头应与皮肤表面垂直且紧贴胸壁。探头放置的位置应避免太靠近肝脏边缘,否则硬度值可能会被高估。LSM和SSM检测失败主要受肥胖、肋间隙狭窄、气体干扰以及大量腹水等因素影响。
推荐意见8:弹性测量应避开肋骨声影、气体、管道结构,切勿深吸气后屏气,在连续多幅弹性图像稳定时再冻结测量(A,1)。
四、LSM的临床应用
1. LSM预测cACLD:cACLD是Baveno Ⅵ共识在2015年基于LSM提出的实用性定义,能够反映无症状慢性肝病患者由严重肝纤维化演变为肝硬化进展的连续过程[18]。Baveno Ⅶ共识中再次肯定了基于TE测定LSM在无创评估cACLD中的作用,并指出TE测定的LSM(LSMTE)<10 kPa且无其他已知临床表现或影像学征象,可排除cACLD;LSMTE在10~15 kPa,可提示cACLD;LSMTE>15 kPa,则高度提示cACLD,应由肝病专家进行专科治疗[19]。
推荐意见9:LSMTE<10 kPa可排除cACLD,LSMTE在10~15 kPa可提示cACLD;LSMTE>15 kPa高度提示cACLD(A,1)。
越来越多研究发现p-SWE和2D-SWE比TE更具优势,包括不受腹水影响、适用于肥胖患者、可评估多个区域以及使用灰阶图像避开大血管选择合适的区域进行操作。由于p-SWE和2D-SWE在二维超声图像的基础上进行弹性采样成像,与TE相比,前两者的可重复性和准确性更高[42, 43, 44, 45, 46, 47, 48]。
一项前瞻性研究(n=178)探讨了基于2D-SWE测量的LSM(LSM2D-SWE)与慢性丙型肝炎患者肝纤维化程度的相关性,其诊断F2、F3、F4期的最佳阈值分别为8.15、10.31、12.65 kPa,受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve,AUROC)均为0.90,证实LSM2D-SWE在评估慢性丙型肝炎患者肝纤维化方面有很好的准确性[49]。另一项回顾性研究(n=453)比较了LSM2D-SWE与慢性肝病患者肝纤维化程度的相关性,提出其诊断F1、F2、F3、F4期的最佳阈值分别为7.6、8.4、9.5、10.9 kPa,AUROC分别为0.77、0.78、0.83、0.89[50]。
一项基于p-SWE和TE技术同时测量LSM的前瞻性研究纳入了228例慢性乙型和丙型病毒性肝炎患者,研究结果显示:LSMp-SWE预测F2、F3、F4的最佳阈值分别为7.2、8.5、8.9 kPa,且LSMTE与LSMp-SWE之间有很强的相关性(r=0.85,P<0.001)[51]。因此,2D-SWE和p-SWE均是可靠的、有效的无创评估慢性肝病患者肝纤维化的方法,但其评估不同病因cACLD的阈值有待进一步验证。
2. LSM预测CSPH:HVPG能够反映门静脉高压的严重程度,美国肝脏研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)门静脉高压出血管理共识[52]提出HVPG≥10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)定义为CSPH,该阶段患者发生失代偿事件的风险显著升高。但HVPG检测是一种侵入性检测方法,需在专业中心才可以进行操作。因此,在2022年AASLD[53]和2021欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)[54]最新指南中,建议采用LSM早期识别慢性肝病合并CSPH的危险人群,推荐LSMTE≥20~25 kPa用于诊断CPSH。BavenoⅥ也推荐采用LSMTE≥20~25 kPa或联合血小板计数(platelet counts,PLT)及脾脏大小来预测CSPH[18]。Baveno Ⅶ共识提出:在病毒性、酒精性、非肥胖[体质指数(body mass index,BMI)<30 kg/m2)]型非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)相关cACLD患者中,LSMTE≥25 kPa高度提示CSPH;LSMTE≤15 kPa且PLT≥150✕109/L可排除CSPH[19]。
推荐意见10:在病毒性、酒精性、非肥胖(BMI<30 kg/m2)型NASH相关cACLD患者中,LSMTE≥25 kPa高度提示CSPH;LSMTE≤15 kPa且PLT≥150✕109/L可排除CSPH(B,1)。
一项前瞻性、观察性研究(n=127)发现在各种病因所致的慢性肝病患者中,LSM2D-SWE与HVPG具有高度相关性(r=0.704,P<0.001),LSM2D-SWE>11.3 kPa对CSPH的预测具有较高的准确性[55]。一项纳入101例慢性肝病患者的研究显示:以磁共振弹性成像作为诊断CSPH的“金标准”,LSM2D-SWE预测CSPH的AUROC为0.82。选取11.5 kPa为阈值,其诊断的灵敏度为81.5%,特异度为72.9%[56]。另一项前瞻性研究(n=115)发现,LSM2D-SWE与HVPG高度相关,其预测肝硬化患者发生CSPH的最佳阈值为15.2 kPa(灵敏度85.7%,特异度80.0%),且无论患者是否发生腹水[57]。一项荟萃分析结果显示,LSM2D-SWE可用于预测CSPH,灵敏度和特异度均为85%[58]。因此,LSM2D-SWE作为评价门静脉高压严重程度的可靠指标,能够为预测CSPH提供良好的诊断依据。
推荐意见11:LSM2D-SWE与HVPG高度相关,LSM2D-SWE>11.3~15.2 kPa可用于预测CSPH(C,1)。
3. LSM结合PLT避免胃镜筛查:为减少肝硬化患者食管胃静脉曲张风险评估时胃镜检查的使用,Baveno Ⅵ[18]提出:满足LSMTE<20 kPa且PLT>150×109/L,患者发生静脉曲张破裂出血的风险极低(HRV漏诊率<5%),能够安全地避免胃镜筛查。这一标准虽然得到众多研究者的验证,但潜在的局限性在于仅15%~25%的cACLD患者符合上述标准[59, 60]。Expanding-BavenoⅥ提出:LSMTE<25 kPa且PLT>110×109/L的患者能够安全地避免胃镜筛查(HRV漏诊率<5%),且满足此标准的cACLD患者比例上升至40%[60]。但有研究者对Expanding-BavenoⅥ标准进行验证时发现HRV漏诊率>5%,这可能是由于肝硬化病因不同导致的。一项国际多中心、横断面研究纳入790例非酒精性脂肪性肝病相关的代偿期肝硬化患者,研究发现,采用基于TE-M探头(标准探头)测量的LSM<30 kPa且PLT>110×109/L,或基于TE-XL探头(专门为肥胖患者设计)测得的LSM<25 kPa且PLT>110×109/L,超过50%的非酒精性脂肪性肝病相关代偿期肝硬化患者可避免胃镜筛查,且HRV漏诊率均<5%[61]。cACLD患者避免胃镜筛查的无创模型潜在临床价值大,仍有待进一步多中心研究和验证。
推荐意见12:LSMTE<20 kPa且PLT>150×109/L的cACLD患者发生静脉曲张出血风险极低,可避免胃镜筛查。尽管LSMTE<25 kPa且PLT>110×109/L提高了避免胃镜筛查的比例,但不适用于所有病因的肝硬化患者(A,1)。
一项回顾性研究(n=661)发现,采用LSM2D-SWE<16 kPa且PLT>100×109/L这一新标准,可避免30.4%~34.6%的cACLD患者进行胃镜筛查,HRV漏诊率<5%[62]。此外,该研究团队针对乙型肝炎病毒相关cACLD患者进行亚组分析,发现采用LSM2D-SWE<16 kPa且PLT>60✕109/L的联合模型,可使51.4%~52.7%的患者避免胃镜筛查,HRV漏诊率<5%[63]。
一项回顾性研究(n=195)发现,采用LSMp-SWE<12 kPa且PLT>150×109/L联合标准,预测HRV的灵敏度为95%、特异度为42%。应用上述标准,38%的患者可安全地避免胃镜检查[64]。一项前瞻性研究(n=42)显示:LSMp-SWE预测静脉曲张的最佳阈值为12.27 kPa,其诊断的灵敏度为100%、特异度为66.67%[65]。虽然LSM2D-SWE或LSMp-SWE结合PLT的组合模型也可用于cACLD患者静脉曲张出血风险的筛查,但相关原始研究较少,模型的阈值有待进一步研究和验证。
4. LSM在肝硬化门静脉高压危险分层中的价值:当门静脉高压进展时,患者发生肝硬化失代偿事件的风险将会增加。LSM作为门静脉高压危险分层中的重要工具,一定程度上能够反映肝硬化门静脉高压的进展。
一项长期随访观察性研究(n=94)证实治疗前后LSM的变化能够预测cACLD患者失代偿事件的发生风险。LSM较基线升高≥10%的cACLD患者为失代偿高风险组,而LSM较基线升高<10%的cACLD患者为失代偿低风险组(P=0.03)[66]。
推荐意见13:LSM较治疗前基线水平升高≥10%的cACLD患者发生失代偿风险增高(C,1)。
CHESS发起的国际多中心回顾性研究(n=661)基于LSMTE和PLT建立了肝硬化失代偿风险分层体系。根据LSMTE和PLT,将患者分为4个风险等级:0级,LSMTE<20 kPa且PLT>150✕109/L;1级,LSMTE<20 kPa且PLT<150×109/L;2级,20 kPa≤LSMTE<25 kPa;3级,LSMTE≥25 kPa。生存分析显示:0级患者为失代偿发生的低风险人群;1级和2级患者为失代偿发生的中风险人群;3级患者为失代偿发生的高风险人群[67]。近期CHESS一项国际多中心研究证实,祁-思(CHESS-SAVE)评分(0.335×LSMTE-0.152×白蛋白-0.011×PLT+1.177×[静脉曲张:有=1,无=0]+ 4.5)>0可预测cACLD患者失代偿事件的发生[AUROC=0.89,95%置信区间(confidence interval,CI):0.83~0.94][68]。
推荐意见14:根据LSM和PLT,可将cACLD患者分为失代偿低风险(LSMTE<20 kPa且PLT>150×109/L)、中风险(LSMTE<20 kPa且PLT<150×109/L,或20 kPa≤LSMTE<25 kPa)和高风险(LSMTE≥25 kPa)(A,1)。此外,祁-思(CHESS-SAVE)评分>0的cACLD患者具有更高的失代偿事件发生风险(B,1)。
一项回顾性国际多中心(n=2 148)队列研究显示:采用LSM2D-SWE结合终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)评分可有效评估进展期慢性肝病患者的病死率和失代偿发生率。LSM2D-SWE≥20 kPa且MELD≥10的患者两年病死率和失代偿发生率分别为36.9%和61.8%,明显高于LSM2D-SWE<20 kPa且MELD<10的患者(1.1%和3.5%)。因此,LSM2D-SWE≥20 kPa且MELD≥10的患者,应密切关注并加强护理和预防并发症[69]。
推荐意见15:LSM2D-SWE≥20 kPa且MELD≥10的cACLD患者发生失代偿事件和肝脏相关死亡事件风险高(B,1)。
5. LSM在治疗管理中的价值:肝纤维化是各种慢性肝脏疾病向肝硬化发展的重要病理过程,治疗中准确评估肝纤维化程度是慢性肝病患者诊治过程中的重要环节。LSM能够预测肝硬化患者肝脏相关不良事件,如失代偿事件、肝细胞癌、肝脏相关死亡事件。此外,LSM在评估抗病毒治疗后肝组织学变化、预测慢性肝病的预后和随访均有重要作用[66,70, 71, 72, 73]。
LSMTE介于7~10 kPa且合并持续肝损伤的患者应根据具体情况行个体化监测,以评估患者进展为cACLD的风险。LSMTE≥10 kPa的患者应每年测量一次LSM以监测其变化。LSMTE≥25 kPa时,cACLD患者极易发生失代偿,应尽早进行失代偿事件的预防性治疗[19,74]。
推荐意见16:LSM在慢性肝病的管理中具有重要作用,建议cACLD患者每年定期监测一次LSM(A,1)。
LSM可用于慢性丙型肝炎患者进行抗病毒治疗后的疗效评价,LSM动态监测可以评估长期抗病毒治疗过程中肝纤维化的改善程度[75, 76, 77]。当LSMTE<20 kPa且LSMTE较基线下降≥20%,或LSMTE下降至10 kPa以下,患者失代偿事件发生率及肝病相关死亡风险显著降低[78]。
一项回顾性队列研究(n=877)发现,慢性丙型肝炎患者经过抗病毒治疗后,LSM降低。多变量分析显示:基线LSM与肝脏相关不良事件之间无显著相关性,而治疗后LSMTE>20 kPa的患者比LSMTE≤12.5 kPa的患者发生失代偿性事件的比率明显升高(HR=3.85,95%CI:1.29~11.50),且肝脏相关死亡事件、肝移植以及肝细胞癌的综合不良预后发生率均显著增加(HR=1.95,95%CI:1.07~3.56)[70]。因此,患者接受抗病毒治疗后,建议长期随访监测LSM,其预测不良结局的作用明显优于其他常规的临床指标。
一项前瞻性研究(n=572)发现,慢性丙型肝炎患者在抗病毒治疗期间,LSMTE>20 kPa,失代偿事件的发生率明显升高;LSMTE>20 kPa或LSMTE 10~20 kPa且白蛋白<44 g/L,肝细胞癌的发生风险增高[79]。另一项前瞻性研究(n=572)发现:LSMTE>20 kPa的丙型肝炎后肝硬化患者在持续病毒学应答后发生肝脏失代偿、肝细胞癌、肝脏相关死亡事件的风险较高,LSMTE>20 kPa是发生肝细胞癌的独立预测因子[80]。
推荐意见17:LSM可评估慢性丙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗的疗效、肝纤维化的变化程度以及预测失代偿事件及肝脏相关死亡事件的发生风险(B,1)。
一项纳入195例不同病因肝硬化患者的队列研究发现,LSMTE≥25 kPa的cACLD患者更容易发生失代偿,应尽早使用非选择性β-受体阻滞剂(non-selective β-receptor blocker,NSBB)预防失代偿事件;而LSMTE≤15 kPa且PLT≥150✕109/L的患者,不推荐使用NSBB[81]。
推荐意见18:LSMTE≥25 kPa的cACLD患者应尽早使用NSBB预防失代偿事件,LSMTE≤15 kPa且PLT≥150✕109/L的cACLD患者,不推荐使用NSBB(B,1)。
一项国际多中心回顾性分析(n=1 039)显示:在非酒精性脂肪性肝病相关的cACLD患者中,基线LSM与肝脏失代偿(HR=1.03,P<0.001),肝细胞癌(HR=1.03,P=0.003),肝脏相关死亡事件(HR=1.02,P=0.005)的风险相关;此外,LSM较基线升高≥20%与肝脏失代偿(HR=1.56,P=0.04),肝细胞癌(HR=1.72,P=0.04),肝脏相关死亡事件(HR=1.73,P=0.01)的风险相关[82]。另一项多中心观察性研究(n=272)采用TE的XL探头测量LSM评估肥胖或超重cACLD患者[平均BMI(33.8±6.5)kg/m2,中位LSMTE为16.8 kPa]失代偿事件的发生风险,AUROC为0.85(95%CI:0.72~0.98,P<0.001)[83]。
一项前瞻性研究(n=83)发现经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)术后,LSM可用于评估TIPS的疗效。TIPS术后LSM较基线升高>10%是患者死亡的独立预测因素[84]。另一项研究(n=70)显示:TIPS术后LSMTE<21.6 kPa患者总存活率显著高于LSMTE>21.6 kPa的患者(P<0.05)[85]。因此,动态监测LSM可预测cACLD患者失代偿事件的发生风险以及TIPS术后疗效。
五、SSM的临床应用
1. SSM预测CSPH:门静脉压力升高到达CSPH的阈值是cACLD患者自然病程中的重要环节。该阶段患者发生腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、明显的肝性脑病等失代偿事件的风险剧增,这标志着cACLD患者从代偿期进展为以高病死率为特征的失代偿阶段。
脾大是门静脉高压症患者的常见体征,主要由于门静脉系统压力升高、脾脏被动充血所致[86]。脾内压力升高进而影响组织硬度的改变。因此,SSM不受肝组织炎症、胆汁淤积等因素影响,能够较为直接地反映门静脉高压患者的血流动力学改变[2]。SSM被认为是HVPG直接检测和动态监测的替代指标,可用于监测门静脉高压的严重程度[87]。与LSM相比,SSM与HVPG的相关性更强,能够作为准确预测CSPH的无创性指标[30,88, 89, 90, 91, 92, 93]。
一项荟萃分析纳入7项研究(n=584)评估慢性肝病患者中SSM在预测CSPH中的准确性,结果显示:SSM预测CSPH的AUROC为0.92,其灵敏度和特异度分别为88%和84%[94]。另外一项荟萃分析纳入32项研究(n=3 952),结果显示:SSM预测CSPH的灵敏度和特异度分别为85%和86%[90]。
推荐意见19:SSM可作为评估HVPG的无创指标,用于预测CSPH(A,1)。
Baveno Ⅶ共识[19]建议:基于TE测量SSM(SSMTE)可用于评估病毒性肝炎相关cACLD患者的CSPH,SSMTE<21 kPa和SSMTE>50 kPa分别用于排除和识别CSPH。此外,需要进一步确定使用TE@100 Hz、p-SWE以及2D-SWE测量SSM进行排除和识别CSPH的最佳阈值。
推荐意见20:在病毒性肝炎相关cACLD患者中,SSMTE<21 kPa和SSMTE>50 kPa分别用于排除和识别CSPH。此外,需要进一步确定使用TE@100 Hz、p-SWE以及2D-SWE测量SSM进行排除和识别CSPH的最佳阈值(B,1)。
一项前瞻性、多中心研究(n=158)显示,2D-SWE测量SSM(SSM2D-SWE)预测CSPH的最佳阈值为26.3 kPa(灵敏度和特异度分别为89.2%和91.4%),SSM2D-SWE<21.7 kPa能够排除CSPH(灵敏度>90%),SSM2D-SWE>35.6 kPa能够识别CSPH(特异度>90%)[95]。另一项研究纳入155例乙型肝炎相关肝硬化患者,SSM2D-SWE预测CSPH的最佳阈值为25.3 kPa(灵敏度和特异度分别为85%和79%),SSM2D-SWE<23.2 kPa能够排除CSPH(灵敏度>90%),SSM2D-SWE>34.2 kPa能够识别CSPH(特异度>90%)[96]。
推荐意见21:SSM2D-SWE<21.7~23.2 kPa可排除CSPH,SSM2D-SWE>34.2~35.6 kPa可识别CSPH(B,1)。
2. SSM结合其他参数预测CSPH:EASL临床实践指南建议将SSM作为门静脉高压无创检测的辅助参数,与LSM联合可用于CSPH的风险分层[54]。一项前瞻性、多中心的混合病因研究(n=158)显示,LSM2D-SWE≥16 kPa的患者发生CSPH的可能性很高;针对LSM2D-SWE<16 kPa的患者,联合SSM2D-SWE≥26.6 kPa,该顺序算法识别CSPH的灵敏度为98.6%,特异度为70.3%[97]。该团队进一步研究发现:LSM2D-SWE>38 kPa的患者发生CSPH的可能性很高,针对LSM2D-SWE≤38 kPa的患者,联合SSM2D-SWE>27.9 kPa,此顺序算法识别CSPH的灵敏度为89.2%,特异度为91.4%[95]。
推荐意见22:LSM联合SSM可以预测CSPH。采用LSM2D-SWE≥16 kPa或(LSM2D-SWE<16 kPa且SSM2D-SWE≥26.6 kPa)的顺序算法预测CSPH的灵敏度较高。采用LSM2D-SWE>38 kPa或(LSM2D-SWE≤38 kPa且SSM2D-SWE>27.9 kPa)的顺序算法预测CSPH的特异度较高(B,1)。
3. SSM结合其他参数避免胃镜筛查:cACLD患者出现食管胃静脉曲张破裂出血后,死亡风险显著增高。多项研究表明SSM可用于HRV的无创评估。一项荟萃分析纳入32项研究,在3 952名慢性肝病患者中评估SSM预测HRV的诊断效能,结果表明:SSM预测HRV的灵敏度为87%,特异度为66%[90]。另一项荟萃分析纳入45项研究(n=4 912),结果显示:SSM预测食管胃静脉曲张的诊断效能优于LSM(灵敏度:90%比85%,特异度:73%比64%,AUROC:0.90比0.82)[91]。
推荐意见23:与LSM相比,SSM预测HRV的诊断效能更高(A,1)。
满足Baveno Ⅵ标准(LSMTE<20 kPa且PLT>150✕109/L)cACLD患者发生HRV的风险极低,能够安全地避免胃镜筛查[18],但潜在的局限性在于满足Baveno Ⅵ标准的患者比例相对较低[59, 60]。Colecchia等[27]纳入613例(回顾性队列498例,前瞻性队列115例)混合病因的cACLD患者,研究显示:单独使用Baveno Ⅵ标准,内部及外部验证队列中分别有21.7%和16.5%的患者能够安全地避免胃镜筛查;采用Baveno Ⅵ标准联合SSMTE≤46 kPa模型,内部及外部验证队列分别有43.8%和37.4%的患者能够避免胃镜筛查,且HRV漏诊率<5%。因此,Baveno Ⅵ标准联合SSMTE≤46 kPa能够显著增加安全避免胃镜筛查患者的比例。此外,我国学者开展了前瞻性研究(n=341)验证该模型在排除病毒抑制状态下乙肝相关肝硬化患者HRV的性能。结果显示:仅使用Baveno Ⅵ标准,37%的患者可安全地避免胃镜筛查;采用Baveno Ⅵ标准联合SSMTE≤46 kPa模型,61.6%患者可安全避免胃镜筛查(HRV漏诊率<5%),其诊断的灵敏度为95.7%,特异度为76.4%[28]。另一项研究纳入274例cACLD患者,通过2D-SWE测量LSM和SSM,研究发现使用LSM2D-SWE<16 kPa且PLT>150✕109/L,18.6%的患者可避免胃镜筛查;将上述标准与SSM2D-SWE≤27.3 kPa联合,36.1 %的患者可安全避免胃镜筛查(HRV漏诊率<5%)[98]。
推荐意见24:与单独使用LSMTE<20 kPa且PLT>150×109/L相比,LSMTE<20 kPa且PLT>150×109/L联合SSMTE≤46 kPa可显著增加cACLD患者安全避免胃镜筛查的比例(B,1)。LSM2D-SWE<16 kPa且PLT>150✕109/L联合SSM2D-SWE≤27.3 kPa可显著增加cACLD患者安全避免胃镜筛查的比例(B,1)。
一项前瞻性多中心研究纳入260例慢性肝病患者,基于50 Hz标准TE探头和100 Hz特定TE探头测量SSM,研究显示:SSMTE@50 Hz(TE的标准探头)预测HRV的AUROC为0.74,SSMTE@100 Hz(TE的脾脏专用探头)预测HRV 的AUROC为0.76[99]。该研究队列中,单独使用Baveno Ⅵ标准,避免胃镜筛查的比例仅为8.1%;Baveno Ⅵ标准分别与SSMTE@50Hz<40.1 kPa和SSMTE@100Hz<41.3 kPa联合,避免胃镜筛查的比例可分别提高至26.5%和38.9%,且HRV漏诊率均<5%[99]。
推荐意见25:LSMTE<20 kPa且PLT>150✕109/L联合SSMTE@100Hz<41.3 kPa可显著提高cACLD患者安全避免胃镜筛查的比例(B,1)。
基于p-SWE和2D-SWE测量SSM能够用于识别HRV[100, 101]。一项荟萃分析纳入17项研究,报道了通过p-SWE或2D-SWE预测HRV的诊断性能,SSMp-SWE和SSM2D-SWE预测HRV的灵敏度分别为91%和89%,特异度分别为79%和72%,AUROC分别为0.87和0.88[102]。因此,SSMp-SWE和SSM2D-SWE可作为无创监测慢性肝病患者食管胃静脉曲张破裂出血风险的工具,但使用p-SWE和2D-SWE测量SSM用于HRV筛查的最佳阈值差异较大,需要进一步开展临床研究明确其在HRV筛查中的最佳阈值。
推荐意见26:SSMp-SWE和SSM2D-SWE对cACLD患者的HRV评估均具有较高的灵敏度和特异度,可作为监测HRV的无创工具(A,1)。然而,SSMp-SWE和SSM2D-SWE用于HRV筛查的最佳阈值差异较大,需进一步研究验证(B,1)。
4. SSM在治疗管理中的价值:SSM是门静脉压力的直接和动态评估指标,能够监测门静脉高压的严重程度,并评估患者的疗效,其在监测治疗后的血流动力学反应方面优于LSM[103, 104]。这是由于SSM作为一个更为动态的指标,可反映患者体内HVPG的“急性”变化,包括药物抑制高动力循环后HVPG的变化,以及TIPS术后门静脉压力的变化等。
一项前瞻性研究中纳入接受预防性NSBB治疗的HRV患者,研究显示:治疗前后SSM的变化能够预测HRV患者NSBB治疗后的血流动力学应答反应,AUROC为0.80[30]。另一项前瞻性研究发现,在HRV患者中,治疗前后SSM的变化与HVPG的变化相关(r=0.784,P<0.001),而LSM的变化与HVPG的变化不相关(r=0.107,P=0.655)[104]。治疗后SSM较基线下降≥10%可用于评估HRV患者NSBB的疗效,其诊断的灵敏度和特异度分别为100%和60%[104]。
推荐意见27:动态监测SSM可用于判定HRV患者NSBB治疗后的血流动力学应答反应(B,1)。治疗后SSM较基线下降≥10%可用于评价HRV患者NSBB的疗效(B,1)。
一项前瞻性研究纳入38例接受TIPS术的肝硬化患者,研究发现,TIPS治疗前后SSM的变化与门静脉压力改变相关(r=0.56,P<0.001),而LSM的变化与门静脉压力改变不相关(r=0.19,P=0.27)[105]。一项回顾性研究收集184例接受TIPS术的肝硬化患者,在术后3~5 d、1个月、6个月、术后每隔6个月定期复查SSM,平均随访时间为18个月。研究发现,随访期间SSM的增加可预测TIPS支架功能障碍,其诊断的AUROC为0.87[106]。此外,另一项回顾性研究对89例接受TIPS手术的患者进行随访,研究表明SSM是TIPS术后患者生存率的独立预测因素(HR:57.44,95%CI:10.03~329.12,P<0.001)[107]。
推荐意见28:TIPS治疗前后的SSM变化与门静脉压力改变相关,可作为术后预测TIPS支架功能障碍和临床预后的无创工具(B,1)。
六、总结与展望
引用: 中华医学会超声医学分会, 中国门静脉高压联盟(CHESS). 中国超声弹性成像技术诊断肝硬化门静脉高压专家共识(2023版) [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(32) : 2480-2494.
通用技术
常规皮试假阳性率达94.1%?“青霉素过敏史”主诉患者规范化青霉素过敏检测