新型降尿酸药物多替诺雷治疗高尿酸血症研究进展
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新型降尿酸药物多替诺雷治疗高尿酸血症研究进展
高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是一种代谢异常综合征，由嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少引起。其全球患病率在不同国家或地区约为10.5%~28.2%[1,2,3,4]；我国成年和儿童/青少年中的总患病率分别为14.0%和23.3%，且患者比例逐年上升且趋于年轻化[5,6]。当血液中尿酸超过饱和浓度时，会在关节、软组织和肾脏中沉积形成单钠尿酸盐结晶，导致痛风的发生。因此，HUA会增加痛风发作的风险，并与慢性肾病、心脑血管疾病、高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖症等代谢性疾病相关。
目前，常用的降尿酸药物主要包括黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌醇和非布司他）和促尿酸排泄药（如苯溴马隆）。然而，这些药物在使用过程中存在一些潜在的安全性问题。别嘌醇可能引发超敏反应，研究表明这种反应与HLA-B*5801基因相关[7]。非布司他可能增加伴有心血管疾病患者的死亡风险[8]，因此美国、加拿大、日本等国家已对该药发布了相关警告。苯溴马隆因可能导致严重的肝损伤[9]而未被美国食品药品监督局（FDA）批准上市，且陆续从欧洲国家退市。可见，临床降尿酸治疗仍存在很大的需求空间。
人体内的尿酸主要通过肾脏排泄，尿酸盐转运体1（urate transporter 1，URAT1）对肾脏尿酸盐重吸收具有重要作用[10,11]，并因此成为了降尿酸药物的重要靶点。近年来出现的新型降尿酸药多替诺雷（dotinarud），是一种高效选择性URAT1抑制剂，可通过抑制URAT1有效降低血尿酸水平[12]。基于其临床研究数据，该药已在日本获批上市用于HUA和痛风患者的治疗，在中国痛风患者中开展的Ⅲ期试验也已完成。本文将针对多替诺雷的作用机制、药理学、临床数据进行综述，希望帮助我国医生对该领域有更多的了解。
高尿酸肾病/尿酸性肾病(uric acid nephropathy)
1 人体尿酸的排泄途径和多替诺雷的作用机制
人体尿酸盐稳态的代谢过程包括尿酸盐生物合成、肾脏中尿酸盐重吸收以及肾脏和肠道尿酸盐排泄。HUA的主要原因可以分为尿酸产生过多及排泄减少，其中肾脏排泄减少是一个重要的原因。
尿酸经肾小球滤过后，约90%在肾近端小管被重吸收[13]。尿酸盐的重吸收和排泄依赖于多种不同功能的转运蛋白介导。影响尿酸重吸收的相关蛋白主要分布于近端小管刷状缘膜，包括：URAT1、葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）、有机阴离子转运蛋白（organic anion transporter，OAT）4和OAT10，它们可介导近端小管管腔内尿酸盐重吸收至上皮细胞内；而分布于肾近端小管基底侧膜的GLUT9进一步介导细胞内尿酸盐回流到血液循环[13,14]。其中，URAT1是最重要的尿酸盐转运蛋白，负责约90%的尿酸盐重吸收[15]。
体内约60%~70%的尿酸经肾脏排泄[13]。分布于肾近端小管细胞基底侧膜的OAT1、OAT2和OAT3可将尿酸盐从肾间质毛细血管转运到肾近端小管上皮细胞内；分布于肾近端小管细胞刷状缘膜的ATP结合盒G亚家族成员2（ATP-binding cassette subfamily G member 2，ABCG2）、ATP结合盒C亚家族成员（ATP-binding cassette subfamily C member，ABCC）4、ABCC2、Na+依赖性磷酸盐转运蛋白（Na+ dependent phosphate transporter，NPT）1和NPT4则进一步将近端小管上皮细胞内的尿酸盐转运到管腔，进而促进肾脏尿酸盐排泄[13,14]。此外，ABCG2作为一种高容量尿酸盐外排蛋白，也可介导肠道相关的肾外尿酸盐排泄[16]。
此外，在近年来的尿酸排泄机制研究中，有日本学者发现，URAT1基因常见和罕见功能障碍变异均可显著降低痛风发生风险，且这种URAT1相关的痛风保护效应超过了与ABCG2基因变异相关的致病效应[17]。近期一项动物实验提示，URAT1还可能参与调节代谢综合征相关的脂肪酸、氨基酸和糖代谢等生化途径及维持机体氧化还原稳态[18]。这些新的探索可能为开发降尿酸药提供新的启发，有助于理解药物代谢潜在的物相互作用以及URAT1抑制药物的不良作用。
肾脏尿酸盐排泄障碍是HUA和痛风的最常见原因[19]，而多替诺雷可通过抑制肾近端小管的URAT1进而阻断肾脏中尿酸重吸收，促进尿酸排泄，降低血尿酸水平[20]。多替诺雷相较于其他降尿酸药物还具有以下优势：（1）与苯溴马隆相比，多替诺雷对URAT1的抑制活性和选择性更高[20]；（2）相较于对ABCG2和（或）OAT1、OAT3有抑制作用的非布司他、苯溴马隆等，多替诺雷对ABCG2和OAT1、OAT3功能的影响极小，从而在抑制肾脏尿酸盐重吸收的同时，不影响肾脏和肠道相关的肾外尿酸盐排泄，使其降血尿酸的效率增加[20]；（3）苯溴马隆的肝毒性机制被认为与其自身和经CYP2C9代谢的中间代谢产物抑制线粒体功能有关，而多替诺雷对苯溴马隆分子骨架中的苯并呋喃和苯环结构进行改进和修饰，形成苯溴马隆衍生物，其抑制线粒体的活性明显减弱，从而避免了苯溴马隆的肝毒副作用[21]。
2 多替诺雷的药理学特点
在临床研究中多替诺雷均表现出良好的药代动力学（PK）特征。一项针对老年人群的临床药理学研究表明，性别和年龄（≥65岁与20~35岁）对多替诺雷的PK/药效学（PD）特征无明显影响[22]；多替诺雷血药浓度达峰时间（Tmax）为2~3 h，清除半衰期为9~11 h；血尿酸浓度在给药后1 h内降低，在给药后8~24 h降到最低[22]。另一项研究表明多替诺雷应用于尿酸排泄减少型和生成过多型HUA的PK/PD特征也无明显差异，2种类型HUA患者的血尿酸水平和尿酸排泄量变化相当[23,24]。可见，多替诺雷的疗效不受性别、年龄或HUA类型的限制。
3 多替诺雷在伴或不伴痛风的HUA患者中降尿酸的疗效与安全性
针对多替诺雷的安全性和初步疗效评估，Hosoya等[25,26]先后开展了2项Ⅱ期临床试验。在第一项探索性Ⅱa期研究中，伴或不伴痛风的HUA患者分别了接受多替诺雷和安慰剂治疗；末次随访时，多替诺雷1、2或4 mg治疗组血尿酸水平较基线分别下降37.0%、50.9%、64.4%，显著高于安慰剂组的0.85%（P<0.001）；同时，多替诺雷各组血尿酸≤60 mg/L的患者比例分别为75.0%、89.5%、95.2%，也显著高于与安慰剂组（0）（P<0.001）[25]。所有组间的不良事件（adverse events，AE）发生率差异无统计学意义[25]。为进一步验证该药的最佳剂量和安全性，另一项Ⅱb期研究将伴或不伴痛风的HUA患者使用多替诺雷治疗，发现血尿酸自基线值的变化和达到血尿酸≤60 mg/L的患者比例在多替诺雷不同剂量组（0.5、1、2和4 mg）和安慰剂组中显示出与Ⅱa期研究类似的结果[26]。可见，在伴或不伴痛风的HUA患者体内，多替诺雷以剂量依赖性方式显著降低血尿酸水平，且安全性良好。此外，在多替诺雷使用早期及剂量增加时，尿尿酸浓度会出现一过性升高，后随时间延长而降低；在任何尿pH值（4.5~8）状态下尿酸浓度均未超过可溶性界限，未发生尿路结石相关不良事件。该研究强调了多替诺雷使用期间充分管理尿尿酸浓度的重要性，特别是治疗早期及剂量增加时，应多喝水增加尿量，同时碱化尿液防止尿酸结晶的形成[27]。
随后，多项多替诺雷的Ⅲ期临床研究均已在日本完成并公布了结果。其中旨在比较多替诺雷与苯溴马隆疗效与安全性的研究结果显示，伴或不伴痛风的HUA患者在分别接受多替诺雷或苯溴马隆治疗后，血尿酸水平自基线分别下降45.9%和43.8%[组间差异值（95%CI）为2.0%（-1.27%，5.37%）]，且总体AE和药物不良反应（ADR）发生率相似；此外，苯溴马隆组肝损伤相关ADR的发生率为2.0%，而多替诺雷组为0[28,29]。另一项研究则比较了多替诺雷与非布司他在HUA患者中的疗效与安全性，末次随访时多替诺雷或非布司他两个治疗组患者的血尿酸水平自基线分别下降41.8%和44.0%[组间差异值（95%CI）为-2.17%（-5.26%，0.92%]，组间ADR发生率相似；且肾功能指标尿β2-微球蛋白升高的发生率均较低，在多替诺雷组和非布司他组分别为1%和4%[26,27]。上述研究说明：伴或不伴痛风的HUA患者使用多替诺雷降血尿酸的作用非劣于苯溴马隆或非布司他，且不增加安全性风险[26,29]。
HUA与痛风患者需要终生关注并控制血尿酸水平，可能需要长期甚至终身服用降尿酸药[30]。为此Hosoya等[29]设计了一项长期治疗的Ⅲ期临床研究，结果显示伴或不伴痛风的HUA患者接受多替诺雷2mg治疗34周或58周时，89.1%和91.3%患者的血尿酸达到≤60 mg/L；4 mg剂量组达标率分别为97.5%和100%[29]。总体上，该研究所见AE均为轻中度，2个剂量组肝功能各项指标的变化在正常生理波动范围内，与参考值无显著差异；在末次随访时，估算的肾小球滤过率（eGFR）仅在多替诺雷2 mg剂量组较基线值有显著升高（P=0.038），在多替诺雷总体和4 mg剂量组无显著变化[29]。综上，长期使用剂量为2~4 mg的多替诺雷能够安全、有效降低血尿酸水平。
基于多替诺雷的Ⅲ期临床研究证据，该药已于2020年在日本获批用于HUA和痛风患者的治疗，也已被日本HUA和痛风治疗指南推荐为降尿酸治疗唯一的选择性尿酸盐重吸收抑制剂[31]。该药治疗中国痛风患者的Ⅲ期临床试验（NCT05007392）目前已完成，期待其结果可增加中国人群应用的参考依据。
4 替诺雷在有合并症的HUA患者（伴或不伴痛风）或特殊人群中的疗效与安全性
4.1 合并高血压的HUA或痛风患者
高血压是HUA或痛风患者的常见合并症。一项基于上述多替诺雷Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中222例伴高血压的痛风或无症状HUA患者的汇总分析显示：多替诺雷2 mg和4 mg治疗组中分别82.8%和100%的患者达到血尿酸≤60 mg/L[32]，提示多替诺雷可以用于合并高血压HUA患者的治疗，长期使用（34或58周）能达到同样的降尿酸效果[32]。另一项纳入50例合并高血压的HUA患者的单臂探索性临床研究结果显示，多替诺雷治疗第24周时血尿酸水平自基线下降35.8%（P<0.001），74.5%的患者达到血尿酸水平≤60 mg/L；此外，该药还可显著降低动脉僵硬度和氧化应激标志物水平，心-踝血管指数和总活性氧代谢衍生物的几何均数较基线值均下降4%（P=0.044），提示多替诺雷可能具有血管保护作用，但仍待进一步研究验证[33]。
4.2 轻中度肾功能损害人群
高尿酸血症与慢性肾脏疾病的发生和进展有关，伴有肾功能损害的患者如何降低血尿酸，是临床医生经常关注的问题之一。一项临床药理学研究结果显示，轻度[肾小球滤过率（eGFR）<90 ml·min-1·1.73 m-2]、中度（eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2）肾功能损害或肾功能正常的受试者在单次口服多替诺雷1 mg后，多替诺雷血药浓度随时间变化曲线于肾功能正常组和肾功能损害组间一致；除中度肾功能损害组血尿酸水平最大下降率和尿酸排泄分数比值显著降低外，各组血尿酸水平较基线值的最大变化、48 h血尿酸水平较基线值的平均变化等其他PD参数均无明显差异[34]。另一项基于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中合并肾功能损害的HUA患者（伴或不伴痛风）人群的汇总分析显示，接受多替诺雷2 mg或4 mg治疗，血尿酸≤60 mg/L的达标率为64.7%~100%；长期治疗（34或58周）的达标率为60%~100%[32]。并且，在轻度和中度肾功能损害2组患者中，多替诺雷给药期间的eGFR较基线值无显著变化，表明多替诺雷应用于合并轻中度肾功能损害HUA患者未增加肾脏负荷[32]。综上，伴轻中度肾功能损害的HUA患者可以使用多替诺雷治疗以降低血尿酸水平，且无需调整剂量。
4.3 肝功能不全的人群
传统降尿酸药物（如苯溴马隆）可能存在肝脏毒性，因此，在开发新药时需要考虑其在肝损伤患者中的应用情况[35]。为此，Kumagai等[35]进行了临床药理学研究，评估了多替诺雷在肝功能不全以及肝功能正常患者的PK/PD和安全性。结果显示，不同组患者体内多替诺雷血药浓度随时间变化曲线相似[35]。因此，肝功能不全患者同样可以无需调整剂量而使用多替诺雷。
近期的荟萃分析研究发现，多替诺雷4 mg在治疗HUA或痛风患者时，与苯溴马隆相比较，可显著达到血尿酸≤60 mg/L的目标，且AE发生风险较低[36]。另一项对多替诺雷2 mg、苯溴马隆50 mg和非布司他40 mg治疗HUA患者的荟萃分析显示，多替诺雷2 mg的疗效优于苯溴马隆50 mg，安全性优于非布司他40 mg[37]。这些证据进一步支持了多替诺雷在HUA或痛风患者中的应用价值。
5 多替诺雷治疗HUA患者可能的其他获益
多替诺雷对CYP同工酶的抑制能力较弱，因此减少了药物间相互作用的风险[22]。一项评估多替诺雷与非甾体类抗炎药（奥沙普秦）相互作用的临床研究表明，单用多替诺雷与联合奥沙普秦使用相比，多替诺雷的达峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）和表观分布容积（Vd/F）没有差异；研究过程中未出现AE[38]，这表明，在药代动力学和安全性方面，这2种药物联合使用是安全可行的[38]。
多替诺雷可能通过抑制肾近端小管葡萄糖重吸收来影响机体代谢，从而降低血糖水平[39]。Yanai等[39]研究报道了未使用钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂的2型糖尿病和HUA患者，在使用多替诺雷后，除血尿酸水平降低外，糖化血红蛋白和尿白蛋白/肌酐比也显著改善，且血脂异常、血压、体质量和蛋白尿等也得到改善；这可能是由于多替诺雷与降压药和降脂药带的联合使用，具有协同作用，且对肾近端小管重吸收葡萄糖产生抑制作用，从而延缓慢性肾脏病的进展[39]。此外，动物研究发现，多替诺雷还可能通过减弱高脂饮食诱导性肥胖小鼠的肝脂肪变性和棕色脂肪组织增白来改善胰岛素抵抗[40]。但这些额外获益仍需进一步大样本量的临床研究证据来证实。
6 总结和展望
多替诺雷是一种高选择性尿酸转运蛋白（URAT1抑制剂），临床研究表明，它是伴或不伴痛风的HUA患者的一种新治疗选择。可通过阻断肾近端小管尿酸盐重吸收，有效降低血尿酸水平。该药对于合并肝肾功能损伤或高血压的HUA患者同样有效，且无需调整剂量，长期使用安全性良好，为HUA和痛风患者带来新的治疗希望。
多替诺雷目前已在日本上市，并且在中国进行了临床Ⅲ期研究。期待未来能在更多国家/地区开展多替诺雷或其联合方案应用于HUA和痛风患者的临床研究，并积累真实世界数据。该药有望成为HUA和痛风患者降尿酸治疗策略的重要组成部分，使更多患者受益。
引用: 王昱, 张卓莉. 新型降尿酸药物多替诺雷治疗高尿酸血症研究进展 [J] . 中华风湿病学杂志, 2024, 28(6) : 422-426.