高尿酸肾病/尿酸性肾病(uric acid nephropathy)
尿酸性肾脏疾病是一组由尿酸或尿酸盐结晶沉积导致的肾脏疾病，主要包括急、慢性高尿酸血症肾病也称为尿酸性肾病(uric acid nephropathy，UAN)及尿酸性肾结石。UAN主要成因是由于体内嘌呤生成及代谢异常，尿酸在体内沉积形成高尿酸血症(HUA)，尿酸盐结晶沉积在肾小管和肾间质，引起炎症反应及间质纤维化从而造成肾功能损伤的一种疾病。
1、HUA的流行病学特征
根据HUA的流行病学特征来看，HUA的患病率受遗传、饮食习惯、生活水平、经济水平、生活方式、种族等多种因素的影响。HUA的发病具有明显的年龄特征，中年人多见，因为随着年龄增长，尿酸水平逐渐增高，肾功能减退，尿酸排泄减少，但近年来有明显年轻化趋势。除此之外，HUA还有着明显"重男轻女"的性别差异偏向，对于同年龄阶段中，男性的血尿酸值均明显高于女性的尿酸值，且西方国家发病率高于东方国家。在1988年至1994年美国第三次健康营养调查显示，HUA的患病率为2%，到2007年至2008年的再次调查显示，高尿酸患病率则为21.4%。据报道日本男性的HUA发病率为20%~25%。我国20世纪80年代初期HUA的发病率为1.3%~1.4%，到2009年，HUA在我国桂林地区男女性的发病率分别为26.4%和5.9%。据研究显示，20%左右的HUA患者有不同症状的临床表现，在约40%的痛风患者中有肾功能异常出现，而通过解剖尸检发现具有痛风表现的肾脏病变为100%。
2 高尿酸肾病的致病机制
高尿酸造成肾损伤的机制较为复杂，高尿酸是慢性肾损伤的独立危险因素，其所带来的肾小球炎症、肾间质纤维化、糖代谢异常、结晶性肾损伤及肾细胞凋亡都会造成肾结构及肾功能的异常。
2.1 尿酸代谢障碍
高尿酸与多种肾病的发生发展密切相关，包括IgA肾病、糖尿病肾病、急慢性肾损伤等。痛风性肾病发病机制的核心方面是尿酸盐浓度升高导致尿酸盐单钠晶体的形成，机体对这些单钠晶体产生免疫反应。ABC转运蛋白G家族成员2(ABCG2)的功能异常可介导肠道中尿酸排泄不足并引起肾脏尿酸排泄超负荷。有研究发现大约50%的痛风患者有肾功能受损的证据，几乎所有患者都显示出肾小球或肾小管间质受损，有18%~30%痛风的患者死于晚期肾病。尿酸还可以激活其他重要的血管收缩剂，例如内皮素和血栓烷，同时可抑制诸如一氧化氮的血管舒张途径。
2.2 炎症机制
Okazaki等发现当HUA发生时，高水平单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)可使肾组织内的单核细胞发生聚集与迁移，从而启动产生炎症反应使肾血管内皮细胞受损发生在炎性反应因子刺激下，这一过程使得肾小球不断硬化，最后发生不可逆性肾损伤。Lai和Yew的研究提示HUA能够直接引起炎症反应，其原因为高尿酸通过刺激肾小球系膜细胞导致环氧化酶2的表达增加及前列腺素E2的生成增多。促炎因子IL-1β是在尿酸结晶初始通过诱导补体C5a激发而生成，同时也是无菌性炎症发生的内源性启动信号，故过量的IL-1β在诱导肾小球系膜细胞发生细胞增殖的同时，也可以诱导肾小球硬化的发生。Johnson等[9]研究表明，高尿酸状态可通过触发NADPH氧化酶信号和尿酸盐转运子1转运通路来诱发肾近曲小管细胞凋亡，导致肾小管萎缩，加重肾损伤。
2.3 肾间质纤维化
影响全球8%~16%人口的各种慢性肾脏病(CKD)均可导致纤维化，纤维化是由细胞外基质(ECM)的合成和降解之间的不平衡导致的。Thottam等的动物研究实验中，在给予大鼠腺嘌呤喂养后，其体内的炎性因子表达增加，这些因子包括核转录因子NF-κB、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、p50 、磷脂A2( phospholipase A2，PLA2)和p52。新近研究发现一些新的免疫细胞如先天性淋巴细胞(ILC)和骨髓来源抑制细胞(MDSC)的炎症反应会导致肾纤维化。MDSC具有抑制功能并能表达IFN-γ(γ干扰素)，IFN-γ参与了肾纤维化。ILC包括T淋巴细胞、NK细胞、转录因子，NK细胞在肾小管间质中聚集并分泌IFN-γ，通过促进炎症反应和肾纤维化从而造成肾损伤。
2.4 糖脂代谢异常
HUA的增加与甜饮料和果糖摄入的增加有关。果糖是唯一直接影响尿酸代谢的碳水化合物。还有研究者认为尿酸水平升高和胰岛素抵抗存在一定的关联，尿酸生成增加抑制了蛋白激酶B和胰岛素受体底物1的胰岛素的信号转变。Kim等研究发现高浓度血尿酸水平与糖尿病肾病肾小管间质纤维化和巨噬细胞浸润相关，升高的尿酸会让巨噬细胞兴奋激活NLRP3，同样致使肾小管中的NF-κB因子增加。Sheng等通过对线粒体裂变的研究发现，双特异性蛋白磷酸酶(DUSP1)在慢性高血糖的刺激下会被下调，而DUSP1的低表达与糖代谢紊乱、肾功能障碍、肾脏肥大、肾纤维化和肾小球凋亡相关，DUSP1的高表达中断了Mff有关线粒体分裂，从而改变了肾功能，这可能是高血糖促进肾脏病变的发病机制。
2.5 高尿酸与高血压性肾病
高血压对肾脏损伤的关系已得到证实，而高尿酸与高血压的关系有待进一步研究，Li等认为高尿酸水平使血压升高变还与触发内质网应激反应有关，这应该和内皮型一氧化氮合酶活性降低和一氧化氮生成减少有关系。通过Xu等的实验发现，HUA能够激活肾小管上皮细胞中的钠通道( epithelial sodium channel，ENaC)并调控ENaC复合物的表达，ENaC的表达及其活性的增加，会进一步使肾集合管重吸收的钠离子增加使水钠潴留，从而增加容量负荷导致血压升高。而另一项研究表明，降低高尿酸血症性高血压成年人的尿酸水平会导致患者的血浆肾素活性和血浆醛固酮水平显著下降。
3 治疗
对高尿酸肾病患者除了进行一定的生活方式干预和慢性病管理外，最直接的治疗方式是进行药物治疗，在用药的时候需要根据患者是否患有其他的并发症和慢性肾损伤分期等原则进行选择，同时得兼顾用药的原则、注意事项以及可能存在的不良反应。
3.1 抑制尿酸生成的药物
3.1.1 别嘌醇
别嘌醇及其主要活性衍生产物氧嘌呤醇和能抑制黄嘌呤氧化酶及其他参与嘌呤和嘧啶代谢的酶都能够降低尿酸的生成。但是关于别嘌醇的作用机制是由于降低了血清尿酸(SUA)还是由于降低了黄嘌呤氧化酶相关的氧化剂含量，目前尚缺乏证实。别嘌醇在慢性肾损伤患者中需要降低剂量，因为氧嘌呤醇是一种经肾脏排泄的代谢物，对肾脏具有一定的损害作用，而且黄嘌呤在肾衰竭中可积累，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇会加剧这种情况，最终导致剥脱性皮炎合并急性肾衰。
3.1.2 非布司他
较新的黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂非布司他是一种非嘌呤降低尿酸的药物，通过抑制肾小管中内质网(ER)应激和结晶沉积，可改善大鼠收缩期高血压和肾小管间质损伤，对黄嘌呤氧化酶的还原和氧化形式比别嘌呤醇具有更高的效率和特异性。2016年Li等通过Meta分析研究报道在五种降尿酸药物中，非布司他在120 mg/d时的剂量降尿酸效果最好且安全性最高，成人起始剂量为20~40 mg/d ，并且对于肾功能不全患者用药剂量也是安全的，目前其已经成为治疗高尿酸的一线药物。在非布司他及别嘌呤醇比较扩展的长期研究中，已证明使用非布司他具有保护肾脏功能并导致肾小球滤过率估算值(eGFR)下降。
3.1.3 牛磺酸
牛磺酸能有效预防血尿酸、尿素氮、肌酐升高及尿酸沉积减少，提示其有恢复HUA大鼠的肾功能的疗效。黄嘌呤氧化酶(XOD)是催化尿酸生成的关键酶，所以XOD抑制剂广泛用于HUA的治疗。牛磺酸降低了XOD活性和四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的血清尿酸水平。而HUA大鼠的血清XOD活性明显降低，表明牛磺酸可以有效抑制XOD活性，能抑制尿酸转运体的表达，有效恢复肾功能受损，促进HUA大鼠对尿酸的再吸收和分泌，有望成为降低尿酸盐产量的有效药剂。
3.1.4 托匹司他
托匹司他的化学名称为4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，于2013年在日本获批。它是由Fujiyakuhin有限公司开发的一种新型的不受肾脏条件影响的XOR非嘌呤抑制剂。托匹司他的血浆蛋白结合率超过98%。托匹司他在肝脏中被氧化和葡萄糖醛酸酶代谢，然后通过粪便和泌尿途径被清除。与别嘌醇一样，严重的皮肤不良反应至今尚未见报道。在肾功能不全的情况下，托匹司他的清除速度会变慢，证实了托匹司他具有清除自由基的活性。此外，如减轻蛋白尿所表明的，它被认为是有效的肾脏保护剂，剂量可以根据患者的病情进行调整，每天两次最多80 mg/次。
3.2 促进尿酸排泄的药物
3.2.1 苯溴马隆
苯溴马隆能抑制尿酸重吸收转运体即肾尿酸转运体1(URAT1)，也作用于其他的转运蛋白，从而促使尿酸排泄到尿液中，最终降低血清尿酸水平。苯溴马隆引起肝毒性的机制可以通过反应性代谢物形成药物-蛋白质加合物。苯溴马隆的肝毒性也可以由肝细胞线粒体功能障碍引起，所以使用时需要监测患者的肝功能。苯溴马隆也会导致尿石症患者急性肾损伤，目前已明确指出急性尿酸性肾病患者和伴有尿石症急性肾损伤患者禁用。
3.2.2 丙磺舒
已知丙磺舒不仅能抑制URAT1，还能抑制燕麦细胞1和燕麦细胞3(oat cell 1和oat cell 3)。尽管这两种分泌转运体对尿酸排泄的确切作用尚不清楚，但选择性抑制URAT1有可能实现更强的尿酸排泄。丙磺舒作为黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)可竞争性抑制尿酸盐在近曲小管主动吸收，从而增加尿酸从尿中排泄，降低血中尿酸浓度。
3.2.3 雷西那德
雷西那德(lesinurad)是针对HUA的新型尿酸排泄药物，于2015年在美国获批。它是一种口服URAT1抑制剂，还可以抑制OAT4的功能。在肾功能不全患者中的不良反应有头痛、流行性感冒和胃肠道-胃反流病。Lesinurad是一种微弱的CYP3A诱导剂，必须与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合用作HUA的辅助治疗，单独给药会增加急性肾衰竭的风险。
3.3 中药
3.3.1 槲皮素
槲皮素是一种重要的类黄酮，据报道其具有抗糖尿病、抗炎活性和很强的抗氧化活性。研究表明，大鼠血清中成纤维细胞生长因子23(FGF23)的表达增加和甲状旁腺激素水平升高会导致慢性肾脏疾病的发生和发展，而且两者在肾脏中调节钙和磷时均起着至关重要的作用。对患有慢性肾脏疾病的大鼠给予槲皮素治疗后，大鼠血清中FGF23、甲状旁腺激素和无机磷酸盐的表达显著降低，通过抑制FGF23和甲状旁腺激可降低氧化应激因子并减少肾脏炎症和肾小管损伤。
3.3.2 土茯苓
中药土茯苓用于治疗痛风的临床疗效确切。研究表明，土茯苓(SGF)可显著抑制肾氧化应激和炎症反应，是治疗尿酸性肾病大鼠肾脏氧化应激和炎症的有效药物。SGF能使鼠肾功能参数恢复正常，减轻肾小管上皮细胞线粒体和内质网损伤。目前已证明对于慢性高尿酸血症肾病的治疗最好的方式是中药内服和针灸外治，在临床上运用的足浴治疗可以减少痛风发作次数，隔附子饼灸及针刺治疗、刃针联合刺络拔罐治疗、针灸和加床四妙散治疗等都可以改善肌酐和尿酸水平。
3.4 其他药物
3.4.1 糖化酶
糖化酶是迄今为止唯一可用于哺乳动物的重组尿酸酶，可通过催化尿酸盐氧化成尿囊素而降低UA的血清水平。作为外源蛋白，糖化酶应静脉内给药，目前批准的剂量为每2周8 mg。在蛋白中加入惰性聚合物聚乙二醇可使活性酶延长至6.4~13.8 d，并导致患者免疫能力下降。尽管如此，包括药物免疫原性在内的与输液相关的反应在多达25%~50%的患者中被报道，这就限制了其应用。糖化酶对CKD患者的eGFR无影响。
3.4.2 UR-1102
UR-1102对URAT1的抑制作用与苯溴马隆相似，但对oat1和oat3的抑制作用相当微弱，此外，UR-1102对苯溴马隆引起的肝毒性机制可能存在较低的体外潜力。UR-1102具有很强的排泄作用，是一种新的治疗痛风或HUA患者的药物，而且还可避免苯溴马隆的肝毒性。在UR-1102较低的剂量下，3 mg/kg的UR-1102表现出更好的全身暴露，且显著高于3 mg/kg的苯溴马隆的血浆尿酸盐降低作用。其药物靶向治疗成为研究热点。
4 展望
综上所述，高尿酸肾病的发生发展与HUA息息相关。目前高尿酸肾病的发病渐呈年轻化且患病率在逐年上升，其发病机制复杂，可能与尿酸代谢异常导致的结晶从而诱导肾小管炎症、肾小管上皮细胞凋亡及高尿酸造成的糖代谢异常关联。目前如何防治高尿酸肾病是研究的热点，临床中对高尿酸肾病需要采取合理的生活方式干预和药物治疗相结合的方式进行治疗。在药物的选择上，除传统的排尿酸、降低尿酸及有效的中成药物外，FABP4小分子抑制剂在减轻肾损害上呈现出较好的疗效，有望成为高尿酸肾病治疗选择新的靶点。
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