高尿酸血症与慢性肾脏病的关系
高尿酸血症与慢性肾脏病的关系
高尿酸血症和慢性肾脏病的患病率呈逐年上升趋势，越来越多的证据表明高尿酸血症可以通过引起炎症、氧化应激和内皮功能紊乱等途径引起肾损害，血尿酸与肾功能水平之间存在关联。虽然高尿酸血症与慢性肾脏病之间的关联得到肯定，但高尿酸血症是否会影响肾功能进展一直存在争议。本文就高尿酸血症与慢性肾脏病进程的关系作一综述。
本文对高尿酸与CKD的最新研究进行综述，并且阐述HUA与CKD的相关性及其对CKD进程的影响。
1 HUA与CKD
HUA是指SUA浓度超过尿酸饱和浓度的代谢紊乱状态，性别不同的SUA饱和浓度也有所不同，男性的SUA饱和浓度约为420 μmol/L(7 mg/mL)，女性约为360 μmol/L(6 mg/mL)[2]。HUA一般是由于人体尿酸产生过多或是尿酸排泄过少所致。大约2/3的尿酸负荷来自体内，1/3来自食物，包括果糖、酒精和富含嘌呤的食物，如肉和海鲜[3]。人体产生的约2/3尿酸由肾脏清除，剩余部分经肠道排泄[4]。CKD指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能的异常，或不明原因的估算肾小球滤过率(eGFR)<60 mL·(min·1.73 m2)－1超过3个月[5]。
2 HUA引起肾损害的机制研究
2.1 尿酸钠结晶引起机械性损伤
在生理pH值下，尿酸在血液中以尿酸盐形式存在，当浓度超过人体饱和浓度时就会以尿酸单钠的形式产生尿酸结晶(monosodium urate，MSU)。当大量MSU在肾小管或远端肾单位的管腔内聚积时，会引起阻塞而导致急性肾损伤(AKI)。而MSU沉积于肾间质则易引起慢性间质性肾炎[6]。当MSU积累过多，肾脏内还会出现结石，继而引起肾盂积水造成肾功能损伤[7]。
2.2 尿酸的促炎作用机制
MSU和可溶性尿酸都可以引发炎症反应[8]。MSU可被驻留在肾脏的巨噬细胞吞噬，刺激巨噬细胞产生如CXCL-12的趋化因子，巨噬细胞通过Src/Pyk2/PI3K信号通路诱导分泌白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-18等促炎细胞因子，从而发生炎症[8,9]。MSU作为一种损伤分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)激活固有免疫，会产生并激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体，促进IL-1β、IL-18分泌和成熟[10]。而巨噬细胞吞噬尿酸晶体后，无法使其降解，反而使自身溶酶体破裂，产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)并激活炎性因子[11,12]。同时，可溶性尿酸也可以促进NLRP3的激活和IL-1β的分泌。虽然不与溶酶体发生作用，但因线粒体功能紊乱产生的ROS会介导可溶性尿酸对NLRP3的作用[12]。可溶性尿酸还可以促进单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)的分泌，促进肾脏炎性细胞浸润[13]。
2.3 尿酸与氧化应激
尿酸可以通过氧化应激来造成肾损伤。在细胞外，尿酸具有抗氧化的作用，而当其通过载体进入细胞内后，尿酸由抗氧化剂转变为助氧化剂，促使ROS的生成[4]。尿酸可刺激NADPH氧化酶增加氧化应激，导致线粒体功能障碍，增加促炎细胞因子的生成和血管平滑肌增殖。Cristóbal-García等[14]建立的小鼠模型表明长期HUA会扰乱肾脏线粒体功能，线粒体产生的ROS将对肾小管造成损伤。
2.4 尿酸与内皮细胞功能
尿酸可以影响肾素-血管紧张素-醛固酮介导系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，而引起内皮功能紊乱。RAAS的激活将促进肾脏的血管收缩，使肾脏的血流量减少，导致肾脏血压升高，抑制内皮细胞增殖，导致炎症和加快细胞凋亡[10]。尿酸可以直接作用于内皮细胞，阻断具有舒张血管功能的一氧化氮(NO)合成，抑制内皮型一氧化氮合成酶(endothelial nintric oxygen synthase, eNOS)的活性[5,10]。NO在机体中起着重要的调节作用，可调节血管内皮细胞的活性，维持肾血管的恒定张力、调节肾组织血流量、肾素分泌、肾小管和肾小球反馈。NO缺乏将导致血管平滑肌增殖，细胞外基质沉积，巨噬细胞黏附，肾脏血管硬化及重构，最后导致肾脏纤维化及肾功能减退[14]。
2.5 尿酸与自噬
自噬是指将受损细胞器或细胞溶质运送到溶酶体清除，以维持细胞稳态的过程。近年来，关于自噬在HUA状态下对肾功能的影响的研究增多。尿酸刺激可导致TGF-β信号通路激活，mTOR信号通路下调，氧化应激增加从而导致肾小管上皮细胞自噬[15]。在持续的尿酸刺激下，肾小管上皮中自噬小体数量增加，并且伴有间质细胞外基质的产生增加，肾小管上皮细胞自噬的激活将促进间质纤维化[16]。
3 HUA与CKD的关系
3.1 HUA增加CKD的发病风险
临床研究结果表明HUA可以独立预测CKD发生的风险。有研究发现SUA>6.0 mg/mL人群的肾损伤风险大于SUA水平为4.0~4.9 mg/mL人群，在轻度肾损伤患者中，SUA的轻微升高对肾功能产生的影响较大[17]。国内一项随访6年的研究发现，SUA>5.2 mg/dL人群新增CKD患者为47例(9.5%)，而SUA<4.0 mg/dL人群新增CKD患者为9例(1.6%)，同样得出HUA可增加CKD风险的结论[18]。上述研究均表明即使在正常范畴内，SUA的升高也会较为显著提升CKD风险，可以推测HUA患者罹患CKD的风险将远超健康人群。
3.2 CKD影响SUA水平
在CKD患者中，由于肾功能受损，尿酸的主要排泄途径受到影响，往往有较高的SUA，HUA患病率也因此升高。Doualla等[3]于喀麦隆开展小样本研究，收集了103例非血液透析的CKD患者相关信息，发现大部分的患者同时患有HUA。Russo等[19]分析发现患者的SUA随肾功能下降而升高。患者的eGFR越低，则HUA的患病率越高。eGFR<60 mL/min人群中的HUA发生率是eGFR>90 mL/min人群的近10倍。这表明肾功能的下降，CKD患者发生HUA的风险增加。日本最新关于高尿酸及痛风的诊疗指南推荐CKD合并HUA的患者给予降尿酸治疗。
4 HUA与CKD的进展关系
研究表明HUA与CKD进展存在关联。Oh等[20]在对2 042例CKD患者的研究中根据SUA水平分为5组，用Cox风险比例模型分析尿酸与肾脏结局的关系，发现基线SUA浓度每上升1 mg/mL，肾衰竭的风险增加28%，这表明HUA是CKD患者进展至肾衰竭的独立危险因素。Srivastava等[21]对3 885例CKD 2~4期患者的研究中显示，对CKD 2期和3a期患者，尿酸水平升高与进展为肾衰竭的风险独立相关，而对CKD 4期患者来说则无相关性。这表明尿酸对CKD早期患者的肾功能恶化影响更大。而当CKD患者合并其他疾病时，尿酸对CKD进展的影响同样应引起关注。Bartáková等[22]发现合并糖尿病的CKD患者，HUA是不受基线CKD影响的糖尿病肾病进展的独立因素。此外，Kuwabara等[2]对CKD合并高血脂患者的研究也发现了HUA是CKD进展的独立因素。然而，有部分研究的结论与上述研究不同。Liu等[23]在CKD 3~5期患者中通过分析HUA与全因死亡率和心血管事件死亡率的关系发现HUA并非是CKD进展的主要原因。Jeyaruban等[24]的研究发现SUA水平与eGFR下降有显著相关性，因而HUA与CKD进展存在关联，推测HUA是CKD进展的结果，而不是引起CKD进展的原因。
5 降尿酸治疗与CKD的进展关系
别嘌呤醇和非布司他是目前较为常用的降尿酸药物。鉴于CKD患者的高HUA患病率，CKD患者控制尿酸也较为常见。但是降尿酸治疗对CKD进展是否具有延缓作用，即降低尿酸对肾功能是否具有改善作用尚未定论。Liu等[25]在对国内CKD 3~5期合并HUA患者的研究表示降低SUA水平可以延缓CKD进展，同时对别嘌呤醇和非布司他这两种药物进行了比较，发现非布司他较别嘌呤醇对汉族人的疗效更好。在CKD合并糖尿病的情况下，Afkarian等[26]开展双盲、安慰剂对照的多中心研究后，发现降尿酸可以使尿酸轻度升高的合并1型糖尿病的CKD患者进展减缓。这些研究表明，对于血液透析前处于不同阶段的CKD患者，降尿酸治疗对肾功能改善都是有意义的。Kimura等[27]针对CDK 3期合并无症状的HUA患者进行108周随访研究，发现非布司他没有减缓患者的肾功能下降。Badve等[28]对CKD 3~4期人群展开研究，在104周的随访后未能观察到别嘌呤醇组和安慰剂组在减缓eGFR下降上存在显著差异。在CKD 1~3a期合并1型糖尿病的患者中，使用别嘌呤醇降尿酸也未能改善肾性结局，甚至发现别嘌呤醇组的尿蛋白排泄高于安慰剂组[29]。在研究对象大致相同的状况下，不同的研究者得到了截然相反的结论。这使得在对CKD患者进行治疗时，降尿酸治疗的必要性存疑。
6 结论与展望
总而言之，对于CKD合并HUA患者，目前各临床研究和Meta分析结果的不一致主要是因为研究都或多或少存在缺点，譬如样本量过少，随访期过短，缺乏对照组以及药物服用状况缺失等。在降尿酸治疗能否延缓CKD这个问题上，有研究表明降尿酸治疗对CKD无益处，但仍不乏支持降尿酸延缓CKD的研究，需要更多有力的研究来给出这个问题的答案。
引用: 刘萍, 杨建礼, 陈彧, 等. 高尿酸血症与慢性肾脏病的关系研究进展 [J] . 国际泌尿系统杂志, 2023, 43(2) : 368-371.