高尿酸血症的管理
重视高尿酸血症的管理
尿酸是嘌呤代谢的产物，当血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度而在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏即为痛风；而尿酸在肾脏沉积引起急性肾病、慢性间质性肾炎或肾结石则为尿酸性肾病。无症状高尿酸血症是指高尿酸血症不伴有关节炎等症状，既往曾认为在没有痛风或尿酸性肾病时几乎没有临床意义，仅仅是实验室检验的异常。然而，更多的证据表明无症状高尿酸血症是高血压、心脑血管疾病、糖尿病等疾病的独立危险因素。因此，临床需重视高尿酸血症的管理。
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一、高尿酸血症诊断界值更新
高尿酸血症是因为嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。根据《中国高尿酸血症与痛风治疗指南（2019）》，成年人非同日、2次空腹血尿酸值超过420 μmol/L即为高尿酸血症，不根据性别调整界值。
二、高尿酸血症患病率变化
国外最新高尿酸血症的流行病学数据显示，男性高尿酸血症患病率为20.2%，女性为20.0%。值得注意的是，高尿酸血症的患病率随年龄增长而升高，在≥65岁人群为27.2%，而在≥80岁人群中达到最高为27.8%。高尿酸血症患病率随着肾功能恶化明显增加。肾小球滤过率（GFR）>90 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者高尿酸血症的患病率为12.2%，而GFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者高尿酸血症的患病率则达到63.9%。
我国基于2015至2016年和2018至2019年进行的两次具有代表性的调查数据显示，2018至2019年高尿酸血症总体患病率为14.0%，其中，男性患病率为24.4%，女性患病率为3.6%。中老年男性和绝经后女性多发，40岁以上男性发病率可达20%。另一项基于2015至2017年全国甲状腺疾病和糖尿病调查数据库的横断面研究显示我国成人高尿酸血症加权患病率为17.7%，男性患病率为23.5%，女性患病率为11.7%。高尿酸血症患病率呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势，患病率与性别、年龄、居住地、文化程度、民族、吸烟史、体质量指数、年收入和代谢性疾病等因素相关。
三、近期国内外高尿酸血症相关研究
1. 高尿酸血症与糖尿病和心脑血管疾病：一项前瞻性队列研究纳入了来自1999至2018年美国国家健康和营养检查调查项目的糖尿病患者数据。通过与截至2019年12月31日的国家死亡记录挂钩，确定了参与者的死亡率和潜在死亡原因。在57 926人年的随访中，共发生了1 900例死亡事件（其中674例心血管疾病死亡事件）。研究发现：伴有较高尿酸水平的糖尿病患者，全因和心血管疾病死亡风险皆显著增加，尿酸水平每升高60 μmol/L，糖尿病患者全因死亡风险升高8%（HR=1.08，95%CI：1.05~1.11）；而心血管疾病死亡风险增加5%（HR=1.05，95%CI：1.03~1.06）。
最新社会循环风险研究（CIRCS）研究者提出，血尿酸水平升高是女性脑卒中的独立预测因子，证明血尿酸水平和代谢综合征（高体质量指数、腰围、空腹血糖和血脂异常）相关。一项纳入123 238例研究对象的大规模前瞻性队列研究，时间为2006—2012年，结果显示随着时间的推移，血尿酸水平的升高均与心房颤动发生风险增加有关。这些研究的结论再次提升了高尿酸血症在心脑血管疾病中的风险地位。
2. 高尿酸血症与慢性肾脏病（CKD）：一项纳入了FEATHER试验、CKD-FIX试验和PERL3个随机、双盲、对照试验的研究，共计纳入大部分来自日本、澳大利亚、新西兰、美国、加拿大和丹麦的成年高尿酸血症合并CKD患者1 334例。入组患者无痛风史，大部分患者年龄在50~60岁之间，根据估算肾小球滤过率（eGFR）在CKD 3期到4期之间，使用非布司他或别嘌醇降尿酸，结果发现降尿酸治疗不仅仅对改善eGFR无帮助，对于改善血压和尿蛋白差异无统计学意义。因此研究认为，降尿酸治疗对改善CKD患者的预后没有帮助。
尽管近期的随机临床试验表明降尿酸治疗不能减轻CKD的进展，但是无症状高尿酸血症与肾功能下降是否相关尚不清楚。另一项来自日本的研究显示三磷酸腺苷（ATP）结合转运蛋白G亚家族成员2（ABCG2）是决定无症状高尿酸血症可否增加CKD患者肾功能下降风险的关键指标。纳入1 885例无症状高尿酸血症患者或普通人群并持续观察9~10年（2007至2017年）。参与者的基线eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，eGFR测定次数≥10次。检测参与者的ABCG2功能，评估各组患者eGFR的下降情况。结果发现，即使是无症状高尿酸血症也会加速患者肾功能的下降，即对于ABCG2功能≤50%的患者，可能需要抗高尿酸血症治疗以减少患者eGFR下降速率，而不是轻度和无症状高尿酸血症患者不需要药物治疗。
3. 高尿酸血症与痛风：日本一项真实世界回顾性队列研究显示，在无症状高尿酸血症患者中，控制血尿酸水平≤360 μmol/L，可能延缓痛风首次发作时间、减少痛风发作次数和降低痛风发作风险。
四、高尿酸血症的临床分型
高尿酸血症的临床分型多依据24 h尿尿酸排泄量（UUE，界值600 mg·d-1·1.73 m-2）和肾脏尿酸排泄分数（FEUA，界值5.5%）进行综合判定，分为肾脏排泄不良型、肾脏负荷过多型、混合型和其他型，是降尿酸药物选择的重要依据。UUE用来判断高尿酸血症是由于尿酸生成增多还是尿酸排泄减少所致。而FEUA由血肌酐、血尿酸、24 h尿尿酸和24 h尿肌酐计算得出，可反映肾脏排泄尿酸的能力。对临床指导降尿酸药物的选择有一定指导意义，但检测相对较复杂，临床推广受到限制。
五、高尿酸血症对心脑血管疾病的危害
越来越多的研究发现血尿酸是心血管事件如高血压、冠心病、脑血管病等发生、发展的独立因素，并且这些并发症同样增加了高尿酸血症的患病率，且血尿酸对心血管疾病作用的阈值更低。
1. 高尿酸血症与高血压：高尿酸血症是高血压的独立危险因素，有研究显示血尿酸水平每增加60 μmol/L，罹患高血压的相对危险度增加15%~23%。高尿酸血症可能通过激活肾素-血管紧张素系统，减少血管内皮细胞合成一氧化氮，促进平滑肌细胞增殖，导致血管重构以促进高血压的发生和发展。此外，长期高血压也通过肾小球动脉硬化等途径影响尿酸代谢，加重高尿酸血症。
2. 高尿酸血症与心力衰竭：高尿酸血症是心力衰竭的危险因素。血尿酸升高是慢性心力衰竭患者预后差的独立预测因子，而使用袢利尿剂或并发慢性肾功能不全可能会增加血清尿酸水平并导致急性失代偿期心力衰竭患者预后不佳，在控制这些混杂因素后，高尿酸血症仍然与短期不良结局（住院死亡）和长期不良结局（心源性死亡和再次入院）相关。此外，心力衰竭的患者因为慢性肾脏病、肺水肿和使用利尿剂也会导致尿酸水平升高。
3. 高尿酸血症与心房颤动：高尿酸血症为新发心房颤动的独立危险因素，高尿酸血症患者的心房颤动患病率明显高于无高尿酸血症的人群，同时血尿酸升高与左心房扩大相关。
4. 高尿酸血症与动脉粥样硬化：尿酸浓度越高对内皮影响越大。高尿酸血症患者尿酸盐结晶可析出并沉积于血管壁，可溶性尿酸可直接损害血管内皮细胞并通过诱发炎症反应损害血管内皮。此外，高尿酸血症还会与高血压、高血脂、高血糖等相互联系共同促进动脉粥样硬化的形成。降尿酸治疗可延缓动脉粥样硬化的进程。
5. 高尿酸血症与血脂代谢异常：高尿酸血症与血脂代谢异常相关。研究发现，高尿酸血症患者的甘油三酯、低密度脂蛋白升高的发生率都要显著高于对照组，同时发现高脂血症患者高尿酸血症的发生率也较高。
6. 高尿酸血症与冠心病：尿酸与冠心病的关系尚存争议。有研究认为，高尿酸血症是冠心病的独立危险因素，其机制包括尿酸刺激趋化因子和炎症标志物产生，尿酸生成过程中产生的活性氧可诱导氧化应激，尿酸促进胰岛素抵抗和代谢综合征发展。也有研究发现，血清尿酸每增加60 μmol/L，死于冠心病的风险增加12%；在冠脉造影狭窄>70%的严重冠心病患者中，高水平的尿酸是不良结局和病死率的强烈危险因素。然而也有研究认为高尿酸血症与冠心病的相关性仅在女性特别是80岁以上的老年女性中；而在高尿酸血症高发人群的男性中，二者的关系并不显著。甚至有研究认为高尿酸血症与冠心病没有关系。
六、高尿酸血症的治疗与管理策略
《高尿酸血症合并心血管高风险患者诊断和治疗的专家共识：2021年更新版》对于高尿酸血症的治疗与管理策略提出了5步建议：（1）评估血尿酸水平；（2）确认合并症并积极治疗，如果可能则停止使用影响血尿酸水平的药物；（3）推荐生活方式的改变；（4）使用非布司他和别嘌醇作为一线治疗药物，滴定剂量至血尿酸水平达标；（5）血尿酸控制目标水平后不能停止治疗，2次/年持续监测血尿酸水平，特殊患者可考虑联合治疗。
1. 血尿酸达标值：我国指南建议血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥420 μmol/L且有高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、慢性肾脏病2期及以上、尿酸性肾石病之一的无症状高尿酸血症患者进行药物治疗；无合并症者，建议血尿酸控制在<420 μmol/L，有合并症者，建议血尿酸控制在<360 μmol/L。而近期国外专家共识则建议应规律监测血尿酸水平并保持血尿酸控制在360 μmol/L以下；对于心血管高风险（至少包括以下两项：高血压、糖尿病、血脂异常、靶器官损害或既往发生心血管事件）的患者应把血尿酸水平控制在300 μmol/L。不建议血尿酸过低，对于尿酸水平低于180 μmol/L者不建议长期降尿酸治疗。
2. 高尿酸血症非药物治疗方案：《痛风/高尿酸血症患者生活方式和营养管理10项建议》提出高尿酸血症患者的营养和生活方式建议，主要包括优选健康饮食模式（如DASH饮食），每天至少喝2 L水；体重管理很重要，建议目标体重指数<25 kg/m2。规律运动，每周至少运动3 h，每周进行150~300 min的中等强度运动。建议少吃（如2次/周）富含动物嘌呤的红肉、动物内脏和香肠并且严格限制摄入量，但因植物嘌呤影响较小，应多吃蔬菜。应谨慎食用海鲜（特别是贝壳类），但淡水鱼嘌呤含量相对较低，可每周1~2次定期适量食用，但要注意尽量避免摄入鱼皮以及脂肪丰富的鲭鱼、沙丁鱼等。应该避免啤酒和烈酒。应尽可能远离果糖，如含糖软饮料、果汁和高果糖食品；不要摄入过多的甜水果（例如橘子或甜苹果）。定期食用（低脂）牛奶/乳制品。此外，定期饮用咖啡和食用樱桃可能有一定益处。
3. 高尿酸血症药物治疗：推荐别嘌醇和苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的一线用药。建议将别嘌呤醇作为一线降尿酸药物。建议对亚裔人群使用别嘌醇之前进行人白细胞相关抗原-B5801基因检测以警惕出现别嘌醇超敏反应。
4. 其他心血管药物对尿酸的影响：对高尿酸血症患者，应制定和实施恰当的治疗策略，更加严格地控制相关的危险因素，调整使用不直接影响血尿酸水平的药物，有效地管理影响血尿酸水平的伴随疾病，如高血压、2型糖尿病、代谢综合征、CKD和心血管疾病。
来源：中华健康管理学杂志, 2023,17(7) : 481-484.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版