痛风及高尿酸血症治疗：临床实践的诸多争议
痛风及高尿酸血症治疗：临床实践的诸多争议
高尿酸血症和痛风为富营养化导致的疾病，既往多见于生活富裕人群。但随着社会经济发展，人们生活方式的改变，高尿酸血症和痛风已成为继糖尿病、高血压、高血脂后的第四高。2018至2019年中国慢性病及危险因素监测数据表明，我国居民成人高尿酸血症患病率达到14.0%，男性24.5%,女性3.6%，并且呈显著年轻化趋势，而痛风的患病率也随之升高，目前尚缺乏全国性的流调数据。因此，高尿酸血症和痛风已成为严重影响人群健康的常见病，但仍有诸多问题存在争议。
何时启动药物降尿酸治疗
2020年美国风湿病学会（ACR）痛风指南强烈推荐有以下任何一种情况的痛风患者开始启动药物降尿酸治疗（urate lowering therapy,ULT）：皮下痛风石≥1个，有证据表明存在痛风引起的任何影像学损害，或痛风频繁发作（≥2次/年）；对于首次出现痛风发作的患者，有条件反对起始ULT，主要考虑到部分患者首次发作至第2次发作间歇时间长达数年，甚至少部分患者终身仅发作1次，没有立即启动ULT的必要性。但是，对于存在并发症或合并症的痛风患者，如肾功能不全、尿路结石、心脑血管疾病，或血尿酸持续高水平（>540μmol/L），则需要启动ULT。而无症状高尿酸血症患者，何时启动ULT仍有争议。
日本2012年版痛风指南提出无症状高尿酸血症分层治疗，血尿酸持续>540μmol/L，或>480μmol/L同时合并代谢综合征、慢性肾脏病（CKD）等，应启动ULT。中国台湾省2013年版痛风指南提出，血尿酸持续>600μmol/L，或血尿酸持续>540μmol/L且有合并症或并发症，应启动ULT。但是，因循证医学证据的缺乏和限制，近年各地指南对于无症状高尿酸血症药物ULT的推荐趋于保守。2019年版日本指南更新，仅在高尿酸血症合并肾脏损害时有条件推荐ULT。而2018年版中国台湾省指南也不建议在无症状高尿酸血症患者中立即启动ULT。
一般认为血尿酸水平急起急落会诱发痛风急性发作或延长发作时间，因此大多医师主张急性发作缓解后再考虑ULT。但不少痛风患者好转后间歇期并不复诊，仅在发作期就诊，甚至自行购药对症处理，从而延误治疗。2020年ACR痛风指南推荐在痛风发作期即开始ULT，但前提是充分抗炎治疗。另外，小剂量起始降尿酸药物以及降尿酸初期3～6个月给予预防性抗炎治疗可显著减少痛风发作。
痛风ULT药物的选择
临床上常用的降尿酸药物主要包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两类，其他药物包括尿酸酶和新型选择性尿酸重吸收抑制剂。目前中国市场一线降尿酸药物包括抑制尿酸合成药物别嘌醇、非布司他，促进尿酸排泄药物苯溴马隆，临床上需根据患者的病因、合并症以及肝、肾功能等情况选择药物。
2020年美国ACR痛风指南强烈推荐所有痛风患者采用别嘌醇为首选一线药物进行治疗。但中美国情差异很大，药物的选择也随之有别。美国非布司他价格昂贵，别嘌醇药物经济学性价比更高，且促尿酸排泄药物丙磺舒不良反应较多，苯溴马隆始终未在美国上市，可选择的药物更少。别嘌醇超敏反应在欧美人群的发生率低，亚裔人群风险相对较高，使用前需检查人类白细胞抗原（HLA)-B*5801等位基因。在中国，苯溴马隆作为一线药物临床使用经验丰富且价格便宜，非布司他市场调价后经济实惠，也成为广泛应用的一线药物。
对于非布司他的心血管安全性，目前仍存在争议。CARES研究是一项多中心、双盲、非劣性研究，纳入北美320个研究中心6 190例合并心血管疾病的痛风患者，结果提示非布司他组心血管死亡、心源性猝死以及全因死亡率高于别嘌醇组。针对CARES研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）发布安全性警告，提出非布司他存在心血管不良事件风险，建议用于别嘌醇治疗失败或不耐受患者。但其后，研究者收集美国医疗系统中接受非布司他或别嘌醇治疗的老年痛风患者数据（非布司他组24 936例，别嘌醇组74 808例），分析心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、新发和复发性心力衰竭、全因死亡率等主要临床事件，发现2组无明显差异。2019年，中国台湾学者分析了医保系统中61 539例使用别嘌醇或非布司他治疗的患者数据，结果显示非布司他组与别嘌醇组心血管事件和心血管死亡风险无统计学差异。2020年11月9日，一项比较非布司他和别嘌醇长期心血管安全性的大型跨国试验（FAST研究）正式在Lancet发表，结果显示，全因死亡或严重心血管不良事件的风险在非布司他组与别嘌醇组无差异。2021年ACR年会中，美国Choi教授对比了CARES研究和FAST研究，提出CARES研究随访丢失率45%，而FAST研究仅为6%，更为可信，因此目前尚不能认为非布司他存在增加心血管不良事件风险。
痛风发作的预防治疗
目前指南均强烈推荐在启动ULT的同时使用预防性抗炎治疗，具体抗炎预防措施应根据患者的情况个体化选择。预防性抗炎治疗维持3～6个月，并密切随访评估，根据患者痛风性关节炎发作情况酌情调整疗程。该方法在临床推广应用后，显著减少了降尿酸初期的痛风发作，提高患者依从性，明显改善治疗效果。常用药物为秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAID）、泼尼松/泼尼松龙，可以个体化选择，NSAID长期使用存在胃肠道和心血管不良事件风险，糖皮质激素长期使用也会有一定的不良反应。
小剂量秋水仙碱预防痛风发作目前得到更广泛认可。蒙特利尔心脏病研究所的Tardif等[7]牵头一项多国参与的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（COLCOT研究），共纳入4 745例30 d内发生过心肌梗死的患者，使用秋水仙碱治疗并随访2年。该研究在2019年公布结果：与安慰剂相比，近期发生心肌梗死的成人患者服用秋水仙碱0.5 mg/d后发生缺血性心血管事件的风险显著降低。另外，一项回顾性研究显示，使用秋水仙碱的痛风患者冠状动脉性心脏病（CAD）发生率显著下降。因此，选择小剂量秋水仙碱预防痛风发作相对更为安全，尤其是对于合并心血管疾病或存在心血管事件风险的患者。尽管如此，依然有部分患者服用小剂量秋水仙碱会出现恶心、腹泻等不良反应，同时也需要关注血常规、肝功能、肾功能。
为数不少的患者对长期服用抗炎症药物预防治疗心存顾忌，而临床实践中，采用预防性抗炎治疗并非必需，尤其是发作不频繁的患者。研究提示，降尿酸药物小剂量起始可以显著减少ULT带来的痛风发作风险，并不会延长痛风病程。因此，从低剂量（别嘌醇≤100 mg/d、非布司他≤20 mg/d、苯溴马隆≤25 mg/d）起始ULT，其后每4周酌情滴定剂量直至血尿酸达标，不仅可以预防痛风发作，也可显著减少其他可能的药物不良反应。
药物ULT维持时间
迄今为止对于降尿酸药物的维持时间尚存在争议，指南提出持续进行ULT。但对部分患者，尤其是年轻患者很难接受长期甚至终身服药。痛风的治疗目标是控制尿酸水平正常或达标，而达标的方式多样，可以是生活方式改变、运动、饮食管理、药物治疗等。如果患者生活习惯良好，并发症少，可能在药物控制血尿酸水平正常后，通过生活方式管理逐渐减少药物剂量，甚至过渡到不服药。已有合并症的患者，如肾功能不全、心血管疾病等，或遗传、基因缺陷相关的血尿酸增高，仍需要长期甚至终身服药以延缓高尿酸血症带来的脏器损伤。
碱化尿液治疗
促尿酸排泄药物苯溴马隆在我国属于一线降尿酸药物之一，既往处方时常联合碱化尿液治疗，其原因是高尿酸并且酸性尿更容易促进泌尿系统结石形成。2012年版ACR痛风指南提出，对使用促尿酸排泄药物的患者考虑碱化尿液治疗。但2020年ACR痛风指南更新，对正在接受促尿酸排泄治疗的患者，可不用进行碱化尿液治疗。归其主要原因可能是缺乏循证医学证据支持碱化尿液治疗可长期获益。另外，尿液p H值监测的不便利、不稳定也是影响因素。而目前国内碱化尿液的药物以碳酸氢钠为主，药物本身的不良反应，如嗳气、胃胀、高血压等也需要考虑。因此，在循证医学证据不充分的情况下，增加尿量比碱化尿液是更好的策略。
但在临床上，依然需要酌情考量，如果患者尿p H值低于5.0和（或）存在肾结石，尤其是在选择促尿酸排泄药物时，可以考虑酌情碱化尿液治疗。目前常选择的碱化尿液药物主要是碳酸氢钠，临床观察其效果并不理想，而枸橼酸制剂可能更有优势，但价格相对较昂贵。2021年国内有研究对比苯溴马隆分别联合2种碱化尿液药物（即枸橼酸氢钾钠与碳酸氢钠）治疗痛风，结果显示2组尿液p H值变化无显著差异，而枸橼酸制剂组尿隐血及痛风发作次数较碳酸氢钠组少。
难治性痛风的治疗
临床实践中难治性痛风并不少见，更多见于肾功能不全、肿瘤、遗传或基因缺陷所致的继发性痛风。原发性痛风也存在药物治疗效果欠佳者，如接受最大耐受剂量一线降尿酸药物治疗后血尿酸仍不达标，或痛风急性发作给予一线抗炎症药物治疗仍持续关节肿痛。
2020年美国ACR指南提出，对首次以最大耐受量或推荐剂量接受黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor,XOI）单药治疗的痛风患者，血尿酸仍不达标，和（或）痛风频繁发作（>2次/年）或皮下痛风石持续未溶解，可推荐更换另一种XOI，而非联合促尿酸排泄药物。而对使用XOI、促尿酸排泄药物治疗和其他干预措施未能血尿酸达标者，且痛风持续发作（≥2次/年）或皮下痛风石未溶解者，强烈推荐改为聚乙二醇尿酸酶治疗。但中国国情完全不同，目前尚无尿酸酶相关药物上市，而促尿酸排泄药物苯溴马隆使用经验丰富，安全性相对较好，对难治性痛风可考虑与XOI联合使用。
对于严重痛风发作患者[视觉模拟评分法（visual analogue scale,VAS）疼痛评分≥7分，多关节受累或不止1个大关节受累]，或一线抗炎药物治疗效果不佳者，药物联合治疗目前仍缺乏相关研究。2012年ACR痛风指南曾通过专家组讨论，提出可以考虑一线抗炎症药物（秋水仙碱、NSAID、糖皮质激素）中选择2种联合治疗。联合方案可以酌情选择2种药物足剂量，或者1种药物足剂量+1种药物预防剂量。药物的联合方案推荐NSAID+秋水仙碱，糖皮质激素+秋水仙碱，任何1种药物口服+糖皮质激素关节腔注射；不推荐糖皮质激素+NSAID口服，以防消化道不良反应的发生。另外，白介素（IL)-1抑制剂或其他抗炎症相关生物制剂、局部冰敷等治疗也可酌情选择。