Gilead向「治愈乙肝」发起挑战，4.45亿美元里程碑款项押注Precision公司基因编辑技术丨医麦猛爆料
今天是2018年9月15日
农历八月初六
医麦客：乙肝，下一个治愈目标！
2018年9月15日/医麦客 eMedClub/--9月12日，制药巨头Gilead Sciences与基因编辑公司Precision BioSciences宣布开展战略合作，旨在利用Precision公司专有的ARCUS基因组编辑平台开发体内消除乙型肝炎病毒（HBV）的疗法。
根据合作协议条款：
- Gilead将负责潜在疗法的临床开发和商业化，并且全力资助研发；
- Precision将主要负责研究核酸酶的开发、配方和临床前评估，有资格获得最高达4.45亿美元的里程碑付款以及通过合作开发的商业产品的分阶段特许权使用费。
Gilead首席科学官John McHutchison博士说：
Gilead致力于开发创新疗法以实现慢性HBV感染患者的治疗，我们对基因组编辑和Precision的ARCUS技术的潜力感到兴奋，该技术已证明具有良好的体外活性。我们期待将这项技术作为我们HBV治疗研究工作的重要组成部分。
John McHutchison博士（图片来源：gettyimages）
Precision首席科学官Derek Jantz博士说：
Gilead针对乙型肝炎的治疗方法是全面而令人兴奋的，我们很高兴使用ARCUS平台进行的初步研究确立了HBV计划中基因组编辑的重要作用。这是我们技术的一个很好的应用，去年也在相关模型的体内编辑治疗方面取得了显著进展。
Derek Jantz博士（图片来源：PMWC）
中国：乙肝大户
据估计，世界范围内有2.57亿人患有乙肝。在中国，乙肝仿佛就是一座大山。凭借超过9000万的HBV感染者，中国当仁不让地成为“遥遥领先”的乙肝大户。
目前，中国实行新生儿强制计划免疫，一出生就接种乙肝疫苗，有效控制了HBV传播。但由于人口基数大，形势仍十分严峻。
中国HBV感染者数量庞大（图片来源：The Lancet）
HBV是一种嗜肝DNA病毒，主要传播途径是血液传播（输血和血制品），其次是母婴传播。HBV的顽固性在于，它会把存储遗传信息的共价闭合环状DNA（cccDNA）储存在肝细胞核中，即使细胞外的病毒全部消灭，储存在肝细胞中的cccDNA仍然可以为它完成传宗接代的任务。这也就意味着，一旦建立感染，乙肝病毒将很难被完全清除。
一般情况下，HBV并不影响感染者的工作能力，但病毒携带者普遍受到歧视。乙肝的严重性在于，如果没有得到适当治疗，20%～30%的慢性乙肝会进展为肝硬化和（或）肝癌。
美好愿景
虽然目前的治疗手段可以抑制HBV病毒复制，但它们并不能完全清除病毒，cccDNA持续存在于病人的肝脏中，如果停止治疗，病毒就会复制，导致病情复发。
初步研究证明，ARCUS的DNA切割酶体外靶向HBV cccDNA对人肝细胞中cccDNA和整合的HBV DNA具有显著活性。如果这种方法适用于人类，Precision表示，这可能意味着消除所有感染的痕迹。
ARCUS基因组编辑平台
ARCUS为拉丁语中的“弓箭”，灵活（弓）和特定（箭头）是Precision在命名其技术时试图传达的信息。与CRISPR和TALEN相比，ARCUS在击中基因目标方面具有更高的精确性和灵活性。
ARCUS是下一代基因组编辑平台，衍生自称为归巢内切核酸酶的天然基因组编辑酶，这是一种在许多真核物种的基因组中编码的位点特异性DNA切割酶。
根据Precision公司，归巢核酸内切酶具有不同寻常的能力，能够精确识别长DNA序列（12-40个碱基对），这些序列通常很少见，只能在复杂的基因组中出现一次。这些非破坏性酶触发基因转换事件，以非常精确的方式修饰基因组，最常见的是通过插入新的DNA序列。能够在复杂基因组中靶向单个DNA断裂，并实现基因修饰而避免随机脱靶，这些性能使得归巢内切核酸酶成为治疗级基因组编辑技术的理想起始材料。
ARCUS技术的核心是ARC核酸酶，一种类似于归巢核酸内切酶（位点特异性DNA切割酶）的完全合成酶，但经显著改善。
ARC核酸酶是使用一套专有的计算机和实验室技术创建的，以确保最大的基因编辑效率和最小的脱靶活性。ARC核酸酶很小，具有无与伦比的特异性，可以定制以识别任何靶基因内的DNA序列。重要的是，基于对相关模型生物体中切割活性的分析，可优化ARC核酸酶以控制效力和特异性。
此外，与其他基于第三方知识产权的基因组编辑技术不同，该公司拥有ARCUS技术的专利保护。
Gilead的决心
Gilead对创新性疗法的巨大热情是毋庸置疑的，在治愈丙肝并获得数十亿美元的意外收获，紧接着看到市场开始蒸发后，该公司通过收购Kate Pharma进入CAR-T开创性疗法，今年早些时候通过合作及收购进军CAR-Treg、γδ TCR-T细胞疗法。
Gilead拥有传染病治疗市场的不可撼动的霸主地位，目前FDA批准了8种用于治疗慢性HBV感染药物，其中3种药物来自Gilead，包括Hepsera®、Vemlidy®和Viread®。
此次，Gilead似乎想通过与Precision的合作，来保持原先在艾滋病（主要支柱）和病毒性肝炎治疗的优势，利用Precision公司的ARCUS基因编辑技术来治愈乙肝。
Precision BioSciences
冉冉升起的新星
位于美国北卡罗来纳州的Precision BioSciences于2006年成立，基于杜克大学的研究，目前在私营基因编辑公司中名列前茅。今年6月，由ArrowMark Partners领导认购了1.1亿美元B轮融资。
Precision的主要候选药物是一种肿瘤免疫疗法，利用ARCUS技术在T细胞中插入遗传物质，将细胞导向肿瘤上的特定“标记物”，并且删除导致供体T细胞攻击健康组织或促进免疫反应的基因。
与其他过继性T细胞疗法不同，细胞源自健康供体而非患者，从而实现与传统生物制药相媲美的一致、可扩展且经济。该公司还希望其方法将扩大对治疗有反应的患者数量，以及可治疗的肿瘤数量。Precision没有说明它计划针对哪些肿瘤，也没有确定何时开始进行临床试验。
肿瘤免疫疗法策略（图片来源：Precision bio）
针对基因治疗，Precision专注于应用其ARCUS技术来克服具有明确的遗传原因并且尚无适当治疗方法的遗传疾病。
传统的基因疗法具有通过添加患者缺失或缺陷基因的功能性拷贝来克服某些遗传疾病的潜力。不幸的是，这种方法只适用于遗传疾病的一个子集，很少是永久性的治疗方法。
通过基因组编辑进行的基因治疗可以在源头 - 基因组中“拼写错误”纠正遗传问题，永久治愈疾病。该公司的策略是通过在基因组中插入缺失的基因、切除重复的/突变的DNA片段，或通过修复错误编码基因的“拼写”来实现。
基因治疗策略（图片来源：Precision bio）
其实，不仅仅是Gilead，ARCUS技术早已引起其他大型制药公司及机构的关注。
Precision与英国制药巨头Shire合作开发肿瘤免疫疗法，Shire拥有从合作伙伴中获取用于后期临床开发和商业化产品的独家选择权。
本月初，Precision宣布与宾夕法尼亚大学Perelman医学院合作研究和开发新型体内基因疗法。新的合作将包括3个基因敲除计划和最多3个基因敲入/基因修复计划。
通过与制药巨头Gilead的合作，Precision被外界认为离IPO不远了。然而，此时备受关注的是，ARCUS基因编辑技术在体内能否发挥出真如该公司所说的精确性与灵活性，这是该公司建立疗法的立足点。
换句话说，ARCUS技术到底能走多远。
参考出处：
http://www.gilead.com/news/press-releases/2018/9/gilead-sciences-and-precision-biosciences-announce-collaboration-to-develop-therapies-against-hepatitis-b-virus-using-arcus-genome-editing
https://www.xconomy.com/raleigh-durham/2015/05/11/precision-biosciences-lands-26m-for-gene-editing-technology/
https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/gilead-to-develop-hepatitis-b-therapies-using-precisions-arcus-genome-editing-platform/81256229
https://www.xconomy.com/raleigh-durham/2018/06/27/precision-bio-lands-110m-as-gene-edited-cell-therapy-nears-clinic/