天然杀手γδ T细胞，CAR-T细胞治疗一个伟大的候选者！ | 医麦新观察

今天是2018年11月26日

农历十月十九

医麦客：γδ T细胞的前世今生

2018年11月26日/医麦客 eMedClub/--当前，肿瘤免疫疗法如火如荼地发展，gamma-delta T细胞（γδ T细胞）作为细分方向之一，也逐渐成为研发界所重点关注的对象。

Lava Therapeutics（以下简称：Lava），这家成立于2016年位于荷兰's-Hertogenbosch的生物技术公司，就始终致力于开发下一代γδ T细胞双特异性抗体。

（图片来源：Lava）

γδ T细胞的前世今生

T细胞表面具有被称之为“受体”的突起，用来接收信息。具有α链和γ链的αβ型受体的T细胞被称为αβ T细胞，拥有γ链和δ链的γδ型受体的T细胞被称为γδ T细胞。

与通常用于制备CAR-T疗法的αβ T细胞不同，γδ T细胞是先天免疫系统的一部分。

一旦γδ T细胞识别出生理自身的改变，它们就能非常快速地响应，能够独立于MHC识别抗原，通过预先的编程来定位和破坏由癌症相关转化所引起的“应激”细胞，构成免疫系统的第一道、更快速的防御线。

而未修饰的αβ T细胞却不具备这种先天功能。

（图片来源：Lava）

所以，γδ T细胞被称为是“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”，虽只占我们体内所有T细胞数量的5%，但却是一位天然杀手。

大多数癌细胞除了具有抗原和信号外，还能分泌一种叫做IPP(异戊烯焦磷酸)的物质。目前，在免疫细胞中，只发现γδ T细胞具有这种识别IPP的功能，在激活和增殖细胞后可攻击癌细胞。

γδ T细胞在肿瘤细胞中的表现

γδ T细胞被认为在入侵肿瘤组织方面是具有潜力的靶标，且可能在浸润性肿瘤方面效果更好，这将是免疫肿瘤领域的开拓点。

在血液瘤中，CAR-T疗法已被证明有效，但实体瘤一直是一大挑战。像Keytruda和Opdivo这样的免疫检查点疗法需要在重度突变负荷的环境中才能起作用，但临床前研究已经发现，γδ T细胞并不需要如此，γδ T细胞具有进入肿瘤内部发生作用的基本特性。

实际上，包括Bluebird Bio新收购的TC Biopharm在内的许多公司正在采用细胞疗法来获得他们需要的γδ T细胞。但Lava有着独特的策略。

Lava公司正在通过全新免疫肿瘤学方法与膜表达的肿瘤靶标的结合，来激活Vγ9Vδ2 T细胞。人体γδ T细胞根据其受体Vδ链进行分类，其中Vγ9Vδ2 T细胞是外周血中的主要群体，该类T细胞能够通过不同机制产生肿瘤免疫反应，杀死肿瘤细胞。

Lava的研发负责人Paul Parren博士表示，Lava在研的双特异性抗体，一边与肿瘤细胞结合，另一边与γδ T细胞结合。γδ T细胞可以浸润肿瘤，但当它们进入肿瘤细胞内的时候，可能并不会被完全激活。

肿瘤内具有各类抑制性机制，可能抑制T细胞的活性。但Lava的双特异性抗体将增加额外的激活作用，进而杀死肿瘤。

Lava研发负责人Paul Parren博士（图片来源：Lava）

最近对来自~18,000个人类肿瘤的表达特征进行的数据分析显示，肿瘤内γδ T细胞特征构成了39个恶性肿瘤中最有利于癌症的预后细胞群。

此外，驻留的Vγ9Vδ2 T细胞的活化或Vγ9Vδ2 T细胞的过继转移可导致临床上显着的肿瘤反应。

（图片来源：Lava）

Lava的Vγ9Vδ2 T细胞参与均匀且特异性结合Vγ9Vδ2T细胞的保守（单态）T细胞受体，构成独特的促炎免疫效应细胞群，提供一致的反应并避免已知诱导副作用的广泛T细胞活化并减少抗肿瘤作用。细胞表现出有效的细胞毒性和干扰素-γ分泌以及HLA不受限制的肿瘤细胞杀伤，并且具有促进适应性免疫应答发展的αβ T细胞的抗原呈递能力。

已经通过体外和体内研究建立了原理证明，其中Vγ9Vδ2 T细胞参与者表现出独立于信号转导逃逸机制的有效肿瘤裂解。

在今年5月23日，Lava宣布获得了此轮融资由Versant Ventures和Gilde Healthcare共同领投的1600万欧元融资！

这笔资金将用于开发治疗癌症的双特异性γδ T细胞专有管线，推进双特异性Gamma-Delta T细胞分析仪平台的研究进展，为血液瘤和实体肿瘤开发更有希望的候选药物。此项目还获得了美国MRL Ventures Fund（MRLV）的额外支持。

近年来，在CAR-T技术大火的同时，γδ T细胞技术也获得了很多关注。

由Abingworth参与投资的一家英国的新星生物技术公司Gamma Delta Therapeutics，其新型T细胞平台是也是基于来自人组织的γδ T细胞的特殊性质开发而来。日本武田制药也就后者的新型T细胞平台开发与其达成了一项战略合作协议。

在去年12月份，Bluebird与苏格兰的TC BioPharm的公司(TCB)宣布了一项关于γδ CAR-T细胞疗法的战略合作和许可协议。两家公司将共同合作，推进TC BioPharm公司领先的CAR设计的γδT细胞项目进入临床试验，以及其他在研的针对血液肿瘤和实体肿瘤的治疗靶点。

今年7月21，Gilead的Kite Pharma宣布与荷兰的生物技术公司Gadeta签订协议，合作开发基于Gadeta的γδ TCR技术的新型癌症免疫疗法。

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由此可见，这种基于γδ T细胞的特殊性质开发的细胞疗法前景大好。

我们期待这个被称为“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”的γδ T细胞，能够被挖掘出最大的潜力，迅速向临床转化，为世界带来更大的惊喜。

参考来源：

https://lavatherapeutics.com/news/lava-therapeutics-raises-eur-16-million-to-advance-bispecific-gamma-delta-t-cell-engager-platform-biologics-expert-paul-parren-joins-as-head-of-rd/

https://labiotech.eu/biotech-of-the-week/lava-therapeutics-cancer-immunotherapy/

https://www.businesswire.com/news/home/20171210005094/en/

http://www.tcbiopharm.com/

http://www.bloodjournal.org/content/118/1/50?sso-checked=true

https://labiotech.eu/the-ultimate-review-on-how-biotech-changed-cancer-treatments/

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