β-地贫基因疗法离欧盟批准只一步之遥，LentiGlobin获CHMP积极意见丨医麦猛爆料

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2019年4月3日/医麦客 eMedClub/--3月28日，EMA(欧洲药品管理局)的CHMP(人用医药产品委员会)建议在欧盟批准bluebird bio的基因疗法LentiGlobin(商品名：Zynteglo)的条件营销授权申请(MAA)，用于治疗12岁及以上的输血依赖性β-地中海贫血(TDT)成年和青少年患者，他们需要定期输血来治疗他们的疾病并且没有匹配的干细胞移植供体。

Zynteglo是一种新的治疗选择，适用于无法获得干细胞移植相关供体的患者。使用慢病毒病毒载体，它将修饰的β-珠蛋白基因的功能性拷贝添加到患者自身的干细胞中，从而解决了该疾病的潜在遗传原因。

在两项主要研究中，大多数接受Zynteglo治疗的非β0/β0基因型TDT患者不再需要定期输血。

由于Zynteglo解决了未满足的医疗需求，因此它受益于EMA的PRIME(优先药物)指定，以证明药物的益处和风险，使得Zynteglo在150天内得到加速评估，这是迄今为止最快的高级治疗药物(ATMP)审查时间。

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ATMP由高级治疗委员会(CAT)评估，该委员会是EMA基于细胞和基因的药物专家委员会。

根据CAT的评估和积极意见，EMA的CHMP建议有条件批准该药。 这是欧盟监管机制之一，旨在促进早期获得满足未满足医疗需求的药物。 这种类型的批准允许该机构推荐用于上市许可的药物(这些药物的数据不如通常预期那么完整，但立即用于患者的益处超过了并非所有数据都可用的固有风险)。

该意见现将发送给欧盟委员会(EC)，以最终决定关于欧盟范围内的上市许可，通常在CHMP授予积极意见的几周后。一旦获得上市许可，关于价格和报销的决定将在每个成员国各自进行，同时考虑到该药物在该国国家卫生系统范围内的潜在作用/用途。

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另外，LentiGlobin已经获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性疗法的资格，预计在美国提交申请的时间将紧随欧盟。

LentiGlobin的MAA得到已完成的Phase 1/2 Northstar(HGB-204)研究、正在进行的Phase 1/2 HGB-205研究以及Phase 3 Northstar-2(HGB-207)和长期随访研究LTF-303的数据支持。

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关于适应症

TDT是由β-珠蛋白基因突变引起的遗传性血液疾病，其导致无效的红细胞生成导致严重的贫血。支持性护理包括终生的慢性输血方案，以维持生存和抑制疾病的症状，以及铁螯合疗法，以管理输血导致的铁超负荷。

（图片来源：Medical News Today）

尽管有支持治疗，但许多TDT患者由于潜在的疾病和铁超负荷而经历严重的并发症和器官损伤。通过消除或减少输血需求，可以减少与TDT相关的长期并发症。

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已成功用于治疗TDT，目前是唯一有可能纠正TDT遗传缺陷的选择。allo-HSCT的并发症包括治疗相关死亡率、移植物衰竭、移植物抗宿主病(GvHD)和机会性感染的风险，特别是在接受非同胞匹配的allo-HSCT的患者中。

Zynteglo是一种基因疗法药物产品，通过用BB305慢病毒载体转导自体CD34+细胞，将修饰的β-珠蛋白基因的功能性拷贝添加到患者的造血干细胞中，从而解决该疾病的潜在遗传原因。

其优势在于能够实现βA-T87Q-珠蛋白表达，旨在纠正TDT患者红系细胞中β/α-球蛋白失衡，并有可能将总血红蛋白增加至正常水平并消除对慢性红细胞输血的依赖。它不受限于供体，也没有移植细胞被排异和移植物抗宿主病的风险。

最常见的副作用是血小板减少症(低血小板计数)、腹痛、非心脏性胸痛、四肢疼痛、呼吸困难和潮热。

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关于临床

Zynteglo将以1.2-20 x 10^6细胞/ml分散液的形式提供输液。Zynteglo的活性物质是自体CD34+细胞富集的群体，其含有用编码βA-T87Q-珠蛋白基因的慢病毒载体(LVV)转导的造血干细胞(HSC)。

基因疗法运作流程（图片来源：bluebird bio）

1/2期Northstar(HGB-204)研究中，接受LentiGlobin治疗的10名非β0/β0基因型的TDT患者中有8名实现了输血非依赖性(transfusion independence)，这意味着他们至少在12个月内未接受输血并维持血红蛋白>9g/dL 。截至2018年9月14日，这8名患者维持输血非依赖性，中位持续时间为38个月(21-44个月)。总血红蛋白水平稳定，在最后一次研究随访时为9.7-14.1g/dL。随着时间的推移，HbA^T87Q在这些患者中保持稳定，数据截止时间长达4年。

另外的8名β0/β0基因型患者中有3名实现了输血非依赖性。其中，2名患者的随访时间超过3.5年，1名患者进行了2年多的随访。3名患者的最后一次随访均维持输血非依赖性，血红蛋白范围为9.1-10.9g/dL。

（图片来源：bluebird bio）

在Northstar研究中，使用LentiGlobin治疗TDT的成人和青少年患者的安全性通常与骨髓清除性预处理一致。血小板移植的中位时间为39.5(19-191)天。

目前bluebird bio已经对原始制造工艺进行了改进，并且正在进行两项使用新制造工艺的试验：Northstar-2和Northstar-3正在进行中。

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关于产品制造

bluebird bio在基因和细胞疗法处于领先地位，对于病毒载体的制造，也十分重视。

它与美国和欧洲的三家制造合作伙伴签订了多年协议：Brammer Bio(马萨诸塞州剑桥, 美国)、Novasep(哥斯利, 比利时)和MilliporeSigma，Merck KGaA的生命科学业务 (加利福尼亚州卡尔斯巴德, 美国)。Thermo Fisher Scientific于3月25日宣布，将以17亿美元收购Brammer，并将其并入制药服务业务，交易预计将在第二季度末完成。

这些合作伙伴中的每一个都在与该公司合作，生产所有项目中的慢病毒载体。bluebird bio还与Lonza公司(德克萨斯州休斯顿, 美国)和apceth Biopharma公司(慕尼黑, 德国)合作生产Lenti-D和LentiGlobin。

另一方面，2019年3月22日，该公司宣布其首家全资制造工厂正式开业 ，将为该公司的研究性基因和细胞疗法产生慢病毒载体，包括：bb2121和bb21217，用于治疗多发性骨髓瘤；和潜在的LentiGlobin™，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血(TDT)和镰状细胞病。

bluebird bio于2017年11月花费1150万美元购买了该设施，位于美国北卡罗来纳州达勒姆市的一个125,000平方英尺的工厂。一旦完成，该公司将投资超过8000万美元建设一个世界级的站点，配备多个能够生产慢病毒载体的制造套件。该设施还包括仓库和质量控制测试实验室。设施建设基本完成，设备资质认证正在进行中。

预计该设施将生产临床和商业供应的慢病毒载体，这是公司的基因和细胞疗法的关键组成部分。该设施足够大，足以容纳未来的重大扩张，包括生产商业药品的可能性。首席执行官Nick Leschly表示，该设施“是迈向我们为严重遗传疾病和癌症患者带来新一代治疗方法的关键一步。”

目前，bluebird在该工厂雇佣了大约50名科学家，工程师，制造和运营人员，公司认为到2019年底这个数字将增加到70。

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关于定价

随着基因治疗逐渐成为现实，其定价问题引起了广泛讨论，特别是在去年11月，诺华披露其脊髓性肌肉萎缩症(SMA)基因疗法定价400~500万美元仍具成本效益时。

长期以来，医疗保健系统大都围绕慢性疾病而建立，其基于患者的治疗时间长短来收取费用。而基因疗法不一样，后者通常是一次性使用，这意味着一次性费用，要求制药公司在定价和药物获取策略方面实现创新。

JP摩根健康大会上，基因治疗领导者bluebird bio推出了一项基于治疗效果的基因治疗定价方案，以应对围绕长期疗效、患者可携性（保险公司的更换）和医疗补助最佳价格规则等方面的挑战。

该公司的明星基因疗法LentiGlobin是未来几年即将上市的一次性治疗方法中的一种，目前欧洲药品管理局（EMA）已受理LentiGlobin的上市许可申请，用于治疗输血依赖性β地中海贫血（TDT）；预计今年将向美国FDA提交上市许可申请。

如果一切顺利，美国的批准可能在2020年的晚些时候。据权威机构EvaluatePharma预测，LentiGlobin在2024年全球销售额Top10基因治疗项目中位列第一，2024年销售额有望达到18.9亿美元。

bluebird表示，按照传统的定价策略，患者需要在5年内支付150万至300万美元的治疗费用，这些估计是基于2018年美国七种未公开的慢性罕见疾病疗法的列表价格（不包括基因疗法）。

根据bluebird评估患者的生活质量和存活率，LentiGlobin的内在价值约为210万美元，虽然还没有公布LentiGlobin的价格，但该公司表示，价格不会超过该疗法的内在价值，并承诺不会因消费者价格指数（CPI）而增加。

最新提出的定价模型显示，付款人将在5年内为LentiGlobin支付5笔相等的费用：开始治疗时，先支付20%的一次性基因治疗费用；另外的80％将取决于治疗成功率。

定价策略（图片来源：bluebird bio）

“我们愿意将我们治疗的大部分价格置于风险之中，”bluebird发言人Stephanie Fagan告诉BioCentury说：“如果治疗效果不能长期维持，我们将放弃收费。”

哈佛朝圣者医疗保险公司（Harvard Pilgrim Health Care）的高级副总裁兼首席营销官Michael Sherman告诉BioCentury，付款人已经与bluebird讨论了这一模式，并完全支持该公司正在努力做的事情。Sherman说，分为多年的付款框架将解决基因治疗的两个问题：预算影响和缺乏长期数据，特别是患者数量少的适应症。这进一步减少了付款人对不起作用的治疗付费的担忧。

实施新的支付模式确实存在障碍，bluebird首席执行官Nick Leschly认为“这不是简单的路径，但挑战是可以解决的”。

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即将到来的基因疗法

2012年，欧盟批准首款基因疗法Glybera，用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)。由于销售情况堪忧，UniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的销售许可证到期之后不再重新申请，黯然退市。

2016年，欧盟批准第二款基因疗法Strimvelis，用于治疗腺苷脱氨酶缺乏性重度联合免疫缺陷症(ADA-SCID)儿科患者。去年，葛兰素史克(GSK)已经将其出售给Orchard Therapeutics，作为GSK研究重组的一部分。

2017年，FDA批准了首款治疗罕见遗传性视网膜疾病的基因疗法Luxturna，这也使其一跃成为在美国销售的最昂贵的药物(按标价排名)。

2019年，迎来的可能是两款被寄予重大期望的基因疗法的获批。

Zynteglo

如果在2019年上半年在欧盟批准，在2021年在美国批准，2023年的年销售额可能达到11.2亿美元。大约有60,000人患有某种形式的β-地中海贫血症，其中很大一部分人都有资格接受Zynteglo治疗。

这可能足以推动其重磅销售，而镰状细胞贫血(SCD)的批准可能会进一步推动这种基因疗法。仅在美国，就有大约10万人患有SCD，全世界可能有100万人可以使用这种治疗方案。

Zolgensma

去年，瑞士制药巨头诺华公司以87亿美元的价格收购了AveXis公司，以获得Zolgensma(以前称为AVXS-101, 一种实验性基因疗法)，用于出生时患有脊髓性肌萎缩症(SMA)的婴儿。

如果没有呼吸机的帮助，大约90％的1型SMA患儿无法活到两岁，因为他们已经失去了呼吸的力量。

Zolgensma采用一次性输注，其中腺相关病毒载体(AAV)递送突变基因SMA患者遗传的功能性拷贝。效果似乎比任何人想象的都更好。所有15名接受Zolgensma治疗的患者在一次输注后24个月内自行活动并呼吸。出生时患有1型SMA的儿童几乎从不具备独立坐姿的能力，但12名接受拟议剂量的患者中有11名可以独立坐5秒以上。

凭借如此强大的优势，Clarivate Analytics认为Zolgensma的年销售额可能在2021年达到14.7亿美元，在2023年达到20.9亿美元。达到这样的高度可能会激励制药巨头进行更多中型基因治疗初创企业的收购。

专家点评

评语：

LentiGlobin的获批将是基因治疗发展史的一次里程碑事件。Lentiglobin虽然远非第一个获批的基因治疗产品，但它是最有可能成为第一个在商业上取得巨大成功的基因治疗产品。这将是欧美在基因治疗领域长期投入的一个丰厚回报。地贫的基因治疗原理简单，却是对病毒载体技术要求最高的基因治疗之一。需要实现非常高效的造血干细胞感染效率和长期稳定的β球蛋白表达才有能取得的有意义的临床数据。国外早期的地贫慢病毒基因疗法因此经历过多次失败，国内同类产品的开发应该避免这些陷阱，同时发展更为安全的慢病毒载体。

推荐阅读：

参考出处：

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/zynteglo

http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-statement-european-regulatory-status-lentiglobintm

http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-opens-state-art-gene-and-cell-therapy-manufacturing

https://www.fiercepharma.com/manufacturing/bluebird-completes-cell-and-gene-therapy-manufacturing-facility

http://www.pmlive.com/pharma_news/bluebird_plays_down_report_of_eu_gene_therapy_approval_1282627

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