Biogen花费8亿美元收购的基因疗法管线获得突破性临床进展，部分患者视力得到改善丨医麦猛爆料
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2020年2月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--2019年3月，Biogen以约8亿美元的现金收购眼科基因治疗公司Nightstar Therapeutics，获得了眼科基因疗法资产NSR-REP1（timrepigine emparvovec）和NSR-RPGR。
而一年后的今天，该公司于国际顶尖医学期刊Nature Medicine杂志上发表了基因疗法NSR-RPGR针对RPGR突变引起的X连锁视网膜色素变性（XLRP）的1/2期临床试验结果。研究结果表明：NSR-RPGR没有明显的安全性问题，并且达到了预先指定的主要终点，6例患者在随访6个月后的最终阶段视力有所改善。
AAV8-coRPGR安全有效
NSR-RPGR由含有密码子优化的人RPGR的AAV8载体（AAV8-coRPGR）组成，被设计用于在眼内产生人RPGR。这种密码子优化基因的RPGR蛋白表达水平比野生型RPGR编码序列高四倍。此外，密码子优化提供了更高的序列稳定性。
研究人员认为NSR-RPGR能够减慢或阻止RPGR相关XLRP患者的感光细胞进一步退化。目前正在对其进行评估，以观察其是否具有良好的耐受性，通过视野测试来确定是否可以稳定或改善中央视力。
最新公布的数据中，研究团队招募了18名RPGR基因突变的患者，将这18名患者分为6组（C1–C6），每组3人。每组患者接受滴度逐渐提升的AAV8-coRPGR的视网膜下给药，AAV病毒滴度由5E10gp/ml直至达到5E12gp/ml。
所有患者均采用一只眼睛接受AAV8-coRPGR注射，另一只眼睛作为对照，在为期6个月的随访后，实验结果表明：低剂量治疗后的眼睛的视觉功能没有明显改善。中剂量治疗后，第一个月视网膜敏感性增加并且部分视野丧失得以逆转，直至随访的第6个月，一直保持治疗效果。高剂量治疗后的改善效果反而不明显。
研究人员分析认为，高剂量组的改善不明显，应该是由于高剂量注射带来的炎症反应部分抵消了治疗所带来的收益。重要的是，18位患者在接受治疗过程中出现的炎症反应均为自限性，症状轻微，无严重不良反应。
这项早期试验的主要目的是评估NSR-RPGR安全性，研究人员表示：“总之使用AAV8-coRPGR进行的基因治疗试验的第一阶段部分没有任何剂量限制性毒性。”一些次要终点表明视野丧失得到逆转，是一个令人鼓舞的信号，这表明该疗法可能有效。
视网膜色素变性（RP），是一种进行性、遗传性、营养不良性退行性病变，视网膜色素变性属于罕见遗传病，并入选我国《第一批罕见病目录》，其遗传方式有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传，以及X连锁隐性遗传三种，发生概率依次下降。其中，由RPGR突变引起的X连锁视网膜色素变性（XLRP）还没有获得批准的治疗方法。
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眼科基因疗法的布局
Biogen的timrepigine emparvovec（NSR-REP1）用于治疗无脉络膜症（CHM），目前正处于III期临床试验阶段。值得注意的是，NSR-REP1已经获得FDA和EMA授予的孤儿药指定，并且是首个针对遗传性眼科疾病获得再生医药先进疗法(RMAT)认定的基因疗法。
NSR-REP1由重组人cDNA的AAV2载体组成，可以在眼内产生REP1。引入功能性CHM基因可以增强REP1蛋白的表达，从而减少视网膜细胞中废物的积累并减缓视力下降。注射到视网膜下区域进行给药。
一直以来，眼科疾病都是进军基因疗法一个不错的切入口，并且获得了大型药企的关注，除了Biogen，强生(Johnson & Johnson)旗下的杨森(Janssen)也花费了4.4亿美元拿到进入眼科基因疗法的门票，还有罗氏花费48亿美元收购Spark Therapeutics，Spark的Luxturna于2017年被12月FDA批准，成为全球首款体内基因治疗药物，用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）。
从某种角度来说，眼科疾病是适合使用基因疗法治疗的理想疾病领域， 因为大多数导致疾病的基因突变已经被确认，而且眼睛一定程度上是一个免疫特权区域。并且临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。
根据2019年1月发表于Nature Reviews Drug Discovery杂志上，一篇关于基因疗法在治疗眼科疾病方面的应用的文章，我们可以知道药物研发管线中有25种治疗眼科疾病的基因疗法。其中Applied Genetic Technologies Corporation和MeiraGTx公司各自拥有4-5个在研疗法，在在研疗法数目上处于领先位置。
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