CD39-CD73腺苷通路正在成为肿瘤免疫的重要角色，MSD就CD39抗体达成临床试验合作丨医麦猛爆料
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2020年5月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Surface Oncology宣布，已与默沙东（MSD）达成了一项临床试验合作，逐步评估其开发的CD39抑制剂SRF617，与默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda联合，以治疗实体瘤患者的安全性和有效性。
Surface Oncology公司首席医疗官Robert Ross博士表示：“Surface Oncology致力于开发突破性疗法来改善癌症患者的治疗方式。与默沙东公司的合作将为SRF617的临床开发增添重要意义，可以使我们能够更迅速地评估其治疗潜力。”
抗CD39和PD-1的组合疗法
SRF617是一种完全人源的抗CD39抗体，旨在抑制CD39，从而减少细胞外腺苷的形成并维持免疫刺激分子ATP的水平，促进抗肿瘤免疫力。CD39是一种细胞表面酶，其在肿瘤细胞、衰竭型T细胞和多抑制性细胞中高表达，是ATP水解和腺苷生成过程中的关键酶。Surface Oncology表示，SRF617有望成为进入临床的首批CD39抗体之一。
SRF617和Keytruda联合疗法将作为SRF617首次 1/ 1b 期临床研究的一个组成部分，其重点是治疗胃癌和对检查点抑制剂产生耐药性的癌症患者，这两个领域都存在未满足的需求。
事实上，在胃癌中，肿瘤内的免疫细胞通常表达高水平的CD39，即使存在抗PD-1抗体，这也可能损害整体的抗癌免疫反应。
同时，临床试验数据显示，PD-1/L1单抗治疗肿瘤的有效率在20%左右，在这部分受益的患者中，有15%-35%的患者使用一段时间的PD-1/L1单抗后出现了疾病的复发。另外，有研究显示，阻断CD39有助于帮助挽救PD-1的耐药。
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Robert Ross博士表示：“我们已经在临床前研究中证明，对CD39的抑制会导致先天和适应性免疫系统的大幅度激活。令人鼓舞的是，我们还发现，与抗PD-1疗法相结合可增强激活作用，这种组合方法具有克服抗PD-1耐药性的潜力。”
因此，CD39抗体SRF617和PD-1抗体Keytruda的联合疗法具有克服胃癌和PD-1耐药癌症的潜力。
CD39靶点介绍以及研发进展
肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制环境一直是免疫检查点抑制剂的阻碍，其中CD39-CD73腺苷通路是免疫抑制环境的重要参与者。免疫刺激分子ATP在CD39作用下转化为AMP，AMP在CD73作用下转化为免疫抑制性腺苷，促进肿瘤免疫逃逸。
靶向CD73或CD39的抗体则可以阻断腺苷的生成，解除免疫抑制。因此，CD73/CD39抗体既可作为单药治疗，也能与免疫检查点抑制剂联用起到协同抗肿瘤作用。
事实上，CD73靶点开发的进展较快。此前，小编已经专门介绍了CD73靶点以及CD73靶向抗体药物的进展。相较而言，CD39近年来的进展较慢。
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在clinicaltrials.gov能够查询到针对肿瘤适应症，且已经进入临床阶段的CD39抗体只有Surface Oncology的SRF617、Tizona Therapeutics的TTX-030，以及Innate Pharma/阿斯利康的IPH5201。国内方面，岸迈生物的CD39抗体于2019年11月申请专利。
Tizona Therapeutics——TTX-030
TTX-030是一种由Tizona发现的抗CD39单克隆抗体，其获得了AbbVie的青睐。2019年1月，AbbVie（艾伯维）与Tizona Therapeutics双方达成全球性战略合作协议，AbbVie向Tizona支付1.05亿美元的预付款，用于授权包括TTX-030在内的CD39项目的独家选择权。
目前，TTX-030正在进行两项临床研究：和AbbVie合作进行1/1b期临床研究（NCT03884556），在患有晚期癌症的成人中作为单一疗法或与已批准的抗PD-1药物和标准化疗联合使用；以及TTX-030与免疫疗法和/或标准化学疗法联合使用1/1b期临床研究（NCT04306900），以评估安全性，耐受性，药代动力学，药效动力学和抗肿瘤活性。
Surface Oncology——SRF617
SRF617是一款完全人源的抗CD39抗体，由Surface Oncology完全拥有。目前正在晚期实体瘤患者中进行临床试验（NCT04336098），以评估SRF617作为单药治疗的安全性，耐受性，药代动力学，药效学和初步疗效。
Innate Pharma/阿斯利康——IPH5201
结语
CD39、CD73抗体都可以作为免疫检查点抑制剂的联合疗法选择，临床数据显示CD73联合PD-1/L1治疗实体瘤显示出初步的安全性和耐受性（参考：CD73成为实体瘤的新星靶点）。并且根据目前已有的临床前数据来看，CD39联合PD-1/L1的数据也是较为积极的。
CD39作为ATP转化为腺苷初始步骤的酶，在CD39-CD73腺苷通路发挥重要作用，其开发意义也不小。目前，MSD、艾伯维以及阿斯利康等著名的药企已经开始布局。该赛道还不算拥挤，但是从未来发展来看，靶向CD39-CD73通路将成为肿瘤免疫领域的重要方向。
参考资料：
1.http://investors.surfaceoncology.com/news-releases/news-release-details/surface-oncology-and-merck-collaborate-immuno-oncology-study
2.https://cancerres.aacrjournals.org/content/70/16/6407
3.各公司官网
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