实体瘤的潜力靶点：CD73势头正猛丨医麦新观察
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2019年12月30日/医麦客 eMedClub/--抗体药物目前已经成为新药的一个主要组成部分，但是在实体瘤方面，抗体药物的疗效还是有限的，寻找更多的新型实体瘤抗原是个关键障碍，也是最重要工作。
对于实体瘤治疗而言，要克服提高的疗效，很重要的一个方面就是解除肿瘤微环境（TME）对免疫效应细胞的抑制作用。CD73是癌症中免疫抑制微环境形成的关键成分之一，并且越来越多的研究证明了其在许多实体瘤中的影响。因此，CD73成了市场上炙手可热的靶点之一。
CD73是5-主核苷酸水解酶，可将细胞外腺苷一磷酸（AMP）水解为腺苷，腺苷是一种功能强大的免疫抑制性分子，能够抑制CD8阳性T细胞的活化，进而帮助癌细胞逃逸 T 细胞的“追杀”。
全球范围内已有多家药企在研发CD73抗体药物，其中包括百时美施贵宝、阿斯利康等巨头，国内也有很多企业都选择开发CD73抗体。目前已有五家公司将各自旗下的CD73抗体推进临床试验。
天境生物
2019年10月，天境生物宣布其自主研发的TJD5（TJ004309）获得中国国家药品监督管理局开展临床试验许可，临床I期试验将在晚期实体瘤患者中展开。 此前，TJD5已经获得FDA批准临床许可。
TJD5是一种针对CD73的创新型人源化抗体，是天境生物自主研发的具有“同类最优”潜力的创新型CD73单克隆抗体，TJD5已在美国进入临床1期试验（NCT03835949），针对晚期实体瘤或转移性瘤。
百时美施贵宝
肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）也在进行CD73抗体的研发，并且作为外企还在中国申请了CD73抗体在肿瘤中应用的专利 (CN107001474A)。
BMS的CD73抗体BMS-986179目前正在进行1/2 a期实验（NCT02754141），该实验旨在评估在晚期或已扩散的实体癌患者中，单独使用BMS-986179，以及与Nivolumab（BMS-936558）结合使用时的安全性和缩小肿瘤的能力。
2018年，美国癌症研究协会（AACR）年会上，该公司公布了BMS-986179的I期临床初步结果。数据显示，59名患者接受了BMS-986179单药或与Nivolumab联用的治疗，7名患者获得部分缓解（PR），另有10名病情稳定（SD），联合疗法的安全性与Nivolumab单药一致。
阿斯利康
阿斯利康/MedImmune的oleclumab（MEDI9447）是一款单克隆抗体，其与CD73结合并抑制免疫抑制性腺苷产生。目前，阿斯利康已经在ClinicalTrials.gov上注册了多项有关oleclumab的临床试验。
2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，阿斯利康公布了oleclumab（MEDI9447）单独或联合durvalumab于晚期结直肠癌（CRC）或胰腺癌（panc）的临床数据（摘要号4123），数据显示了Oleclumab 和 Durvalumab的联合治疗具有可控的安全性，其药效型与药物作用机制一致。
Surface Oncology
该项临床试验的目的是为了评估单独或联合PDR001和/或NIR178在晚期癌症的患者中的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤活性。
Corvus Pharma
Corvus制药是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发展靶向免疫系统的新型癌症药物。其产品候选人CPI-006是一种人源化抗CD73单克隆抗体。
目前正在开展1/1 b期临床试验，旨在评估各种实体瘤和非霍奇金淋巴瘤中，CPI-006单药，以及与CPI-444、pembrolizumab联合使用的安全性，耐受性和抗肿瘤活性。
关于CD73的研究
随着越来越多的公司进入CD73的研发赛道，在推进CD73抗体进入临床试验的背后，更多的是关于CD73的研究报告。
01
新的机会：CD73
2016年，一篇发表在Trends in Cancer杂志上的综述讨论了CD73与肿瘤发生、发展以及扩散之间的关系，强调了这一分子作为药物靶标的潜在价值，并表示CD73有望成为个性化癌症治疗中的新生物标志物。
▲ 图片来源：cell
该研究中，表明了靶向CD73能够产生良好的抗肿瘤作用，且将CD73阻断治疗与其它免疫分子调节剂联合（如CTLA-4抗体、PD-1抗体）是一种极具吸引力的选择。研究团队表示，尽管还有很长的路要走，但是通过CD73抗体的发展，抗CD73治疗有望成为抗癌领域的新型生物疗法。
02
CD73与不同癌症的关系
2018年3月，来自同济大学的研究团队搜索了PubMed，Web of Science，EMBASE和Cochrane的数据，研究了CD73在不同癌症中的表达水平及其与临床病理特征和预后的关系。
▲ 图片来源：bmccancer.biomedcentral
最后，研究人员用数据证实了：高CD73表达的发生率为0.50（95％CI：0.36-0.63）；除盲肠腺癌和卵巢癌外，大多数癌症中肿瘤组织中CD73表达水平均明显高于正常组织；高CD73表达与各种癌症的总体生存期较短显著相关；高CD73表达与不同类型的癌症中的淋巴结转移和有希望的预后因素显著相关。
03
CD73和NK细胞
尽管调节性T细胞可以表达CD73并通过腺苷的产生抑制T细胞反应，但对CD73在其他免疫细胞群体中表达的了解却很少，因此科研人员进行研究之后，于2019年11月在JCI上发表了一篇论文，其中阐述了CD73免疫检查点与NK细胞在肿瘤微环境中的关系。
▲ 图片来源：jci
研究人员发现，浸润肿瘤的NK细胞上调CD73表达，而这些CD73+ NK细胞的发生频率与乳腺癌患者的较大肿瘤大小相关。研究结果支持肿瘤可以劫持NK细胞以逃避免疫，并且CD73表达定义了可诱导的NK细胞群体，在肿瘤微环境中具有免疫调节特性。
04
CD73-ADO轴
2019年11月，发表在International Journal of Molecular Sciences杂志上的一篇论文中，研究人员报告了核苷腺苷（ADO）作为肿瘤进展的促进剂的作用取决于肿瘤细胞中CD73的活性和表达。
并且，CD73表达在不同类型的肿瘤中升高，包括乳腺癌、胶质母细胞瘤、大肠癌、卵巢癌、黑素瘤、胃癌和膀胱癌。在目前研究的抗肿瘤策略中，CD73-ADO轴作为癌症治疗的新型免疫检查点已引起了广泛关注。
▲ 图片来源：ncbi
除了以上的研究，还有许多关于CD73在胶质母细胞瘤、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌等实体瘤中的研究进展。
结语
除了CD73抗体以外，目前还有部分公司在研究靶向CD73的抑制剂，如Arcus Biosciences的AB690，ORIC Pharmaceuticals的CD73抑制剂ORIC-201。
CD73是一个新兴的肿瘤免疫靶点，与肿瘤的发生发展，转移，不良预后密切相关。目前，越来越多的研究和临床试验都在表明CD73在免疫细胞疗法上的潜力。
参考出处：
1.https://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033(16)00004-2
2.https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-018-4073-7
3.https://www.jci.org/articles/view/128895
4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31739402
5.https://clinicaltrials.gov/ct2/home
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