肿瘤免疫治疗的未来：靶向微环境的联合治疗（下）丨医麦新观察

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2020年6月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--在肿瘤免疫治疗的未来：靶向微环境的联合治疗（上）中，小编为大家介绍了多种改变肿瘤微环境（即间接调节）的策略。

而在这些通过修饰肿瘤免疫微环境，从而间接调节肿瘤免疫原性的策略中，过继性细胞疗法将工程免疫细胞或细胞受体直接输注到患者体内，增加了识别肿瘤表达抗原的效应细胞的数量，与专注增强天然免疫细胞的反应相比，这一策略可能具有多个优势。

首先，我们来看看全球癌症细胞疗法开发现状。根据2020年5月26日，纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）的研究人员在Nature Reviews Drug Discovery上发表的综述性文章“Cancer cell therapies: the clinical trial landscape”，全球癌症细胞疗法领域依然火热。目前全球癌症细胞疗法管线中包括1483款，与2019年相比增加了472款。

而在不同的细胞疗法类型中，其中，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的增长数目最多，今年比去年增长了290款，涨幅为51%。而新型T细胞策略（如CRISPR工程改造的T细胞或γδT细胞）和其他细胞疗法（例如基于巨噬细胞的疗法）已分别增加了49款（从去年的59款增加到今年的108款）和56款（从去年的121款增加到今年的177款），其中新型T细胞策略涨幅最大，达83%。

▲ 2019至2020年全球用于癌症的细胞疗法管线

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

另外，为了进一步理解癌症细胞疗法领域的发展趋势，该文章作者根据细胞来源将细胞疗法分为自体和同种异体（现货型/即用型）细胞疗法两类。据统计，虽然目前大部分在研细胞免疫疗法（667）仍然属于自体疗法，但是与去年报告的相比，临床前和Ⅰ期临床开发阶段的同种异体疗法的涨幅最大，分别为73.8%和90.9%。

对于正在美国以外的国家或地区进行开发的大多数临床II期及后续阶段的细胞疗法，均未披露其属于自体疗法还是同种异体疗法。值得注意的是，先前上市的同种异体疗法nalotimagene carmaleucel在临床III期试验中未能改善无病生存，于2019年10月被其制造商MolMed从欧盟撤市。

▲“同种异体”和“自体”或“细胞来源未公开”的细胞疗法的比较 

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

▲根据国家和研发阶段分析2020年癌症细胞疗法管线格局

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

下面，小编将主要从目前正在研究的三种主要的过继T细胞疗法类型，包括TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）治疗，CAR-T细胞疗法和TCR工程化的细胞疗法，来阐述过继T细胞疗法在间接调节肿瘤免疫原性中的应用。

TIL/CAR-T/TCR-T

调节肿瘤免疫微环境

>>>> TIL输注：

在多项跨多种肿瘤类型的研究中，TILs水平的增加与良好的微环境和预后改善相关。该方法包括从切除的肿瘤组织中收集和培养淋巴细胞，然后测试对特定新抗原表位的反应性。被认为能以高亲和力识别肿瘤抗原的淋巴细胞离体扩增并重新注入患者体内。最初的TIL研究仅涉及肿瘤抗原特异性淋巴细胞的输注，结果显示疗效不高。

近来更多试验已经将TIL输注与通过准备性和输注后方案控制宿主微环境的努力结合起来，以促进转移后TIL的活化和增殖。输注前用化疗（氟达拉滨或环磷酰胺）或全身放疗进行淋巴清扫是有效的。在TIL输注后给予IL-2以维持体内扩增，但可能会并发类似流感的症状和毛细血管渗漏综合征。

而最近的试验也旨在更好地定义所需的最小IL-2剂量，但与制备方案和免疫相关不良事件相关的毒性仍然具有挑战性。状态差的患者可能难以耐受TIL治疗。此外，成功获取TIL可能存在问题，特别是在全身治疗的情况下。在一项研究中，在系统治疗后30天内尝试收集TIL细胞的患者中，大约一半未收集成功。

黑素瘤的早期试验显示了一些希望。93例转移性黑素瘤患者接受自体TIL治疗和IL-2输注的三次试验显示，总缓解率在49％至72％之间，其中19例患者的持久缓解。TIL治疗在高度预处理的黑色素瘤患者中的I期临床试验正在进行中，该方案已显示出安全性，包括在先前已经过抗PD-1治疗的患者。更好地确定新抗原表位的计算方法可能使TIL疗法在炎症较轻的肿瘤中应用成为可能。

>>>> CAR-T细胞疗法：

TIL治疗涉及天然肿瘤淋巴细胞的选择和增殖，而CAR-T细胞和TCR疗法都是涉及T细胞成分的外源选择，具有促进免疫原性微环境的潜力。这些成分在体外进行了工程改造和扩增，并注入患者体内。在通过分离术收集患者T细胞后创建CAR，并在实施准备方案后重新注入这一工程化产品。CAR-T细胞结合一个细胞外抗体衍生的受体，该受体经设计可与一个具有基于CD3细胞内激活域的肿瘤抗原特异性的相互作用。第二代CAR-T细胞依赖于共刺激分子成分，例如CD28，ICOS，OX40和4-1BB，在面对反复的抗原刺激时能够持续应答。

CAR-T细胞已在血液系统恶性肿瘤中取得成功，靶向CD19的CAR-T细胞已获得FDA批准，可用于治疗B-ALL以及某些B细胞淋巴瘤。Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）与CD28共刺激分子偶联，而Kymriah（Tisagenlecleucel）与4-1BB共刺激域偶联。目前正在研究其他靶点，以扩大CAR-T细胞疗法可靶向的肿瘤范围，并解决由抗原表达改变介导的对CAR的耐药性。

▲血液和实体肿瘤细胞治疗的主要靶点

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

利用CAR-T细胞创造免疫原性更强的微环境，是以显著的毒性为代价的。大约55％的患者出现细胞因子释放综合征，而30％–40％的患者出现神经毒性。在接受CAR-T细胞治疗的患者中，与治疗相关的死亡率可能高达15％，尽管改善的抗原识别和毒性管理有望改善风险。目前上市的CAR-T细胞产品都是自体的CAR-T，需根据患者特别定制，耗时长，因此，等待CAR-T细胞产品的过程也给患者带来了风险。此外，多达9％的患者CAR-T细胞制造失败。

使用基因编辑技术来生产“即用型”通用CAR-T细胞产品，以解决生产延迟的初步研究目前正在进行。就如上文提到的，今年“即用型”细胞疗法涨势迅猛。

日前，致力于通用CAR-T细胞开发的Allogene Therapeutics在此次ASCO年会上汇报了其通用CAR-T疗法ALLO-501（靶向CD19）在复发/难治性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤（R/R LBCL/FL）中进行的Ⅰ期临床研究（ALPHA）的积极数据，其安全性和有效性数据引起了广泛关注，与已经上市的两款自体CAR-T疗法相比也极具竞争潜力。

▲图片来源：evaluate.com

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另外，尽管CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中取得了成功，但实体瘤对其提出了更大的挑战。靶点识别以及微环境抑制因子（例如低氧，PD-1表达和Treg）使CAR-T细胞疗法对实体瘤的治疗变得更加复杂。在这种情况下，利用CAR-T细胞研究组合策略以产生更有利的微环境正在研究中。

>>>> TCR疗法：

TCR也可以进行工程化设计、离体扩增和重新注入，以改变微环境的T细胞成分。CAR-T细胞和TCR疗法的结构不同，因为CAR-T细胞具有内在的信号传导能力。而与CAR-T细胞可以识别没有MHC的抗原不同，TCR只能对MHC呈递的肽抗原作出反应。这种区别很重要，因为肿瘤细胞通常通过下调MHC来促进免疫原性耐受。然而，TCRs的优势在于它们能够对肿瘤环境中较低密度的抗原作出反应，并且能识别细胞内和细胞外表达的抗原，而CAR-T细胞只能识别膜表面表达的抗原。

假设TCR疗法的多功能性是有吸引力的，因为可以对TCR进行工程改造以对各种刺激做出反应。然而，脱靶毒性（on-and off-target toxicities）使靶点鉴定具有挑战性。例如，靶向MART-1会导致眼睛，皮肤和耳毒性，因为正常组织结构中也存在这些表位；而使用MAGE-A3进行的试验导致了显著的神经毒性、心脏毒性和患者死亡。虽然潜在的毒性令人担忧，但早期疗效数据也显示出希望。NY-ESO-1特异性TCR的I / II期临床试验产生了80％的响应率。通过突变分析鉴定的病毒标记和新生抗原代表了有希望的潜在靶点，这些靶点可能具有高度的特异性，并可能最大限度地减少脱靶反应。

事实上，肿瘤微环境的调节对于实体瘤来说尤为重要，而且在实体瘤领域的疗效与应用也是目前多种肿瘤免疫治疗手段，尤其是癌症细胞疗法需要攻克的一个主要难关。除了以上三种癌症细胞疗法，目前还有多种其他的细胞疗法策略，例如NK细胞、新型T细胞技术等。

而在已发表临床数据的试验中，大部分实体瘤和血液瘤的临床I期或II期试验都达到了主要终点，很少报告负面结果。而值得注意的是，TIL疗法或NK细胞疗法在针对实体瘤的临床I期或II期试验中取得积极结果，而其它细胞疗法如细胞因子诱导的杀伤细胞（一种体外诱导的NKT细胞类型）疗法在临床III期或IV期试验中结果积极。而基于同种异体移植的新型T细胞技术则在血液肿瘤的早期试验中取得了更积极的结果（相比于实体瘤）。（失败的临床试验可能没有公布结果，从而对统计数据产生影响）

▲癌症细胞疗法的临床试验结果

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

结语

在过去的十年中，癌症患者的治疗已经从对细胞毒性疗法转向了增强抗肿瘤免疫的方法。肿瘤免疫疗法已在世界范围内延长了癌症患者的寿命，但大多数患者仍无法实现持久的疾病控制。该领域下一个愿景，涉及直接修饰肿瘤和间接修饰微环境以使耐药性肿瘤对免疫疗法敏感的策略开发。

当前免疫疗法策略的开发还只是冰山一角。其背后是支持肿瘤的复杂环境，研究人员希望针对这一基础将在癌症免疫疗法方面取得新的突破。基于近年来肿瘤免疫疗法的飞速发展，我们有理由相信，这些愿景终将得以实现！

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0337-2

https://www.nature.com/articles/d41573-020-00099-9

https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/asco-2020-early-allogeneic-car-t-promise

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