AACR：优于传统CAR-T，基于非病毒载体系统的多基因CAR-T展现更好的扩增和持久性丨医麦猛爆料

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2020年6月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--受全球新冠肺炎疫情影响，美国癌症研究协会(AACR)取消了原定于今年8月下旬召开的年会，决定分别于2020年4月27日-28日和6月22日-24日举办线上会议。

专注于开发创新基因和细胞疗法的Precigen公司，近日在第二场AACR会议上宣布了其创新性研究PRGN-3005 UltraCAR-T®在晚期复发铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的临床前数据。

PRGN-3005是一种同时表达三种基因产物的自体CAR-T治疗，从而实现一种均匀的CAR-T细胞治疗：1）特异性靶向粘蛋白16 (MUC16)的未脱落部分的CAR，该蛋白在80%以上的卵巢肿瘤上过表达，在健康组织中表达有限；2）膜结合IL-15（mbIL15），增强体内UltraCAR-T持久性并更好的维持优选的干细胞样记忆表型；3）一个杀伤开关，在必要的时候能消除CAR-T细胞，旨在改进治疗控制。

该公司的同类产品还有PRGN-3006，和PRGN-3005一样都是基于Precigen公司“睡美人”技术平台（SB系统）的多基因CAR-T疗法。利用该平台先进的非病毒传递系统，共表达嵌合抗原受体、mbIL15和一个靶向适应症并实现精确控制的开关。

目前，PRGN-3005和PRGN-3006都已经进入临床研究阶段。

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基于“睡美人”技术的UltraCAR-T

UltraCAR-T平台具有以下显著优点:

• 使用多基因载体进行非病毒基因转移，以表达多种效应基因进而有更好的肿瘤靶向的特异性以及控制性，而且消除了对病毒载体的需要。
• mbIL15的共表达，可增强UltraCAR-T细胞免疫激活的特异性和持久性，有助于解决T细胞衰竭的问题，这也是当前CAR-T疗法的常见问题。

• 控制开关实现对T细胞的控制，改善潜在的安全性。
• 使用专有的非病毒基因转移技术可快速制造UltraCAR-T细胞，无需离体增殖，从而大大缩短了患者的等待时间。

此次宣布的PRGN-3005临床前数据，证明了使用快速生产的PRGN-3005 UltraCAR-T细胞治疗卵巢肿瘤的特异性和有效性。

具体而言，与传统的CAR-T细胞相比，PRGN-3005表现出干细胞样的记忆表型，即使在没有外源细胞因子的情况下存活率也显着提高，并且在缺少MUC16的情况下在体外缺乏自主增殖，证明了mbIL15对UltraCAR-T细胞表型和持久性的益处。研究中，单次施用PRGN-3005在体内显示出明显优越的UltraCAR-T扩增性和优选的记忆表型，并具有显着优异的功效，导致所有PRGN-3005处理的小鼠均无肿瘤。

三个月后再次对这些无肿瘤的小鼠进行卵巢肿瘤挑战，以模拟肿瘤复发，而在无需额外的PRGN-3005 UltraCAR-T治疗下，可以消除肿瘤负担。这些数据表明，UltraCAR-T细胞具有在体内长期持续生存，防止CAR-T细胞衰竭以及建立持久的抗肿瘤反应的能力，并具有继续对肿瘤再反应的能力。

此外，该研究还证明PRGN-3005细胞能被杀伤开关激活抗体通过ADCC选择性和有效地消除。

治疗卵巢癌（实体瘤）的潜在策略

卵巢癌是最致命的妇科癌症，全世界每年有近30万名女性被诊断出患有卵巢癌，其中在美国约有22,000名女性。由于早期卵巢癌通常没有明显的症状，因此常常在癌症扩散（例如扩散到肝脏或肺部）的晚期才诊断出该病。五年生存率取决于卵巢癌的分期和类型，而已扩散到身体远处的晚期癌症的生存率就会降低。

CAR-T细胞已经在血液系统恶性肿瘤领域的取得较为成功的临床结果。然而，对于实体瘤还没有达到类似的反应。

传统的制造CAR-T细胞的方法包括使用病毒载体和在集中的制造设施中进行数周体外细胞扩增从而达到临床要求的相关细胞数量，这导致CAR-T细胞表型衰竭、制造成本高和治疗延迟。相比之下，Precigen的UltraCAR-T平台是基于一种非病毒的多基因传递系统，并结合了快速、分散的生产过程，无需体外扩增。在抽取血液分离患者自身的T细胞后，非病毒基因转移会在医疗中心的cGMP设施中当夜完成；第二天，则可将UltraCAR-T细胞注入患者体内。

Precigen总裁兼首席执行官Helen Sabzevari博士说：“我们很高兴能够共享PRGN-3005的临床前数据，这些数据导致了IND批准并开始了I期研究。我们的临床前结果表明，与传统的CAR-T细胞相比，非病毒基因转移后一天给药的PRGN-3005 UltraCAR-T具有更好的抗肿瘤功效和持久性，为卵巢癌治疗提供了广阔的前景。我们期待着在2020年下半年共享PRGN-3005的首批临床数据。”

获得Carl June博士青睐的转座子技术

目前，CAR-T治疗的主流方式是使用基因技术对T细胞进行修饰，并在患者体外繁殖。然而无论是需要基因修饰的细胞疗法，还是以基因传递和修饰为治疗手段的基因疗法，目前大多数都是基于病毒载体的。但是病毒载体的制造过程复杂、成本昂贵且受到严格控制；监管上，在临床试验的早期阶段难以符合cGMP的所有方面。

此外，病毒载体在载体效力和安全性评估以及运输上都存在挑战。因此，载体的生产制造和供应可能是细胞和基因治疗领域中最大限制因素之一。而基于转座子技术的非病毒载体基因传递的目标是改变基因传递方式并消除细胞疗法中在体外培养（T）细胞的需求，这将加速治疗并降低成本。

“睡美人” （Sleeping Beauty，SB）转座系统是Tc1/mariner 转座子超家族中的一员，已沉寂了一千多万年，直到1997年，Ivics等才揭示了其转座活性。

转座时转座序列和转座酶，类似于“剪切粘贴”的方式，转座子载体系统转座时可携带一段外源DNA 序列，利用这一特性可以用于转基因、基因筛选及基因治疗等领域具有很好的应用前景。它能在体外培养的大多数脊椎动物的细胞中发生转座，介导外源基因的稳定整合和长期表达。

Ziopharm Oncology公司也是致力于基于这一技术开发CAR-T等细胞疗法的主力军之一。

日前，CAR-T疗法先驱Carl June博士加入Ziopharm Oncology，担任该公司其新成立的科学顾问委员会(SAB)主席。Ziopharm发布的新闻稿中指出，Carl June博士将以在基因疗法和T细胞疗法的开创性经验来为Ziopharm提供战略顾问，指导该公司创新技术和免疫疗法的开发，以治疗更多的实体瘤患者。

这再一次证明了这一技术的强大潜力！

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聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！

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参考资料：

1.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/7128

2.https://www.biospace.com/article/releases/preclinical-data-for-prgn-3005-ultracar-t-demonstrate-superior-expansion-and-persistence-of-ultracar-t-compared-to-traditional-car-t/?keywords=AACR

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