Sarepta斥资4亿美元改善AAV基因疗法，旨在解决预先存在的中和抗体问题丨医麦黑科技

近百位国内生物创新药的权威领袖发言，数百家领先的生物制药企业密切关注，逾千位医药领域的同行报名参加，数十种创新药技术集体亮相，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会即将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日，向下一个创新药黄金十年致敬，一起见证中国创新药的新目标新里程！

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2020年7月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，罕见病精准基因治疗领域的领导者Sarepta Therapeutics宣布与Hansa Biopharma达成独家协议，通过该协议，Sarepta获得全球独家授权许可，开发和推广imlifidase作为基因治疗的一种预处理手段，扩展基因疗法在杜氏肌营养不良症（DMD）和肢带型肌营养不良症（LGMD）的患者中的使用范围。

imlifidase是一种能够切断IgG抗体的蛋白酶，这项预先治疗的目的是针对已经存在腺相关病毒（AAV）中和抗体的患者（NAb阳性患者），AAV是Sarepta基因治疗产品的基础。

Sarepta将负责使用imlifidase进行临床前和临床研究，并获得所有后续监管部门的批准。在获得潜在批准后，Sarepta还将负责推广imlifidase，作为Sarepta公司的基因疗法的预处理。根据该协议的条款，Hansa将获得1000万美元的预付款，并有资格获得总额高达3.975亿美元的开发，监管和销售里程碑付款。

Sarepta Therapeutics总裁兼首席执行官Doug Ingram说：“Sarepta的主要目标之一就是找到科学的解决方案，将我们潜在的挽救生命的疗法带给绝大多数罕见病患者。而基因治疗的当前局限性之一是无法治疗已经具有针对AAV载体的中和抗体的患者。在临床前和临床模型中，Hansa公司的技术显示出清除IgG抗体的能力，这些抗体阻止了以AAV为基础的基因治疗。如果成功的话，它可能帮助我们将基因疗法提供给那些因为已有中和抗体而无法接受治疗的DMD和LGMD患者。"

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imlifidase：即将在欧盟获批

许多基因疗法，包括在Sarepta公司针对DMD和LGMD开发的基因疗法，都使用AAV作为载体将遗传物质带入细胞。而一些患者曾经受到过AAV的感染，体内已经存在针对AAV的抗体，这些抗体会阻碍基因疗法产生疗效，从而使这些患者不符合使用依赖该载体的基因疗法进行治疗的资格。一项研究发现17％的患者具有针对Sarepta公司使用的AAVrh74载体的抗体。

Hansa Biopharma是开发免疫调节酶技术治疗罕见IgG介导疾病的领导者，来自该公司的imlifidase是一种抗体裂解酶，它特异性靶向IgG并抑制IgG介导的免疫应答。Hansa和Sarepta认为，通过在铰链区高特异性切割IgG抗体，imlifidase可能能够消除使某些患者不适合进行基因治疗的免疫防御系统。另外，Imlifidase起效迅速，在给药后几小时内可以裂解IgG抗体并抑制其活性，从而清除针对AAV的IgG抗体，让基因疗法的给药和再次给药成为可能。

▲Imlifidase作用机理（图片来源：Hansa官网）

与Hansa达成的交易使Sarepta能够让绝大多数有抗AAVrh74抗体的DMD和LGMD患者有资格使用基因疗法进行治疗。Sarepta将在此类患者中使用imlifidase作为基因治疗之前的预处理。

而Imlifidase作为一种预处理有可能在基因治疗之前消除中和抗体。类似地，imlifidase也可能具有使所有患者能进行任何必要剂量的基因治疗再给药的潜力。基于Sarepta公司在基因治疗领域的领先地位，与Sarepta达成协议可使Hansa收集支持更多基因疗法的证据，可能会为在其他人群中使用Imlifidase打开大门。

值得一提的是，上个月，Imlifidase在欧洲获得了认可，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐有条件批准新型IgG抗体降解酶Idefirix（imlifidase），用于高度敏感的成人肾移植患者的脱敏治疗，且这些患者与可用的已故供者交叉配型呈阳性。CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，EC预计在今年第三季度做出最终审查决定。

Hansa Biopharma总裁兼首席执行官SørenTulstrup评论说：“我们认为酶技术在整个基因治疗领域具有巨大的潜力，我们很高兴与该领域的领先企业Sarepta合作，利用imlifidase的独特功能，有可能为当今的一些患者提供基因治疗，这些患者由于在两种情况下都已经存在中和抗体而不符合这些突破性疗法的要求，具有极高的医疗需求。”

更多的潜在解决策略

基因治疗是一种不断发展和革新的治疗技术，它将健康的基因序列插入病人的细胞中。通过单剂量治疗，这些治疗方法有可能治愈血友病和肌肉萎缩症等单基因疾病。目前，无害的重组病毒被认为是携带健康基因进入细胞的理想载体（主要是AAV）而在基因疗法的开发中广泛应用。

然而，一部分患者携带抗AAV中和抗体，使得AAV基因疗法的应用受到限制。因此，解除这种已存在的中和抗体带来的治疗或重复给药限制，成为各家开发基因治疗的生物技术公司的研发人员必须攻破的一道难题。

>>>> IgG抗体降解酶策略

与Imlifidase类似，罗氏（Roche）旗下致力于开发基因疗法的Spark Therapeutics公司的研究人员也在开发此类消除AAV中和抗体的策略。6月初，该团队在Nature Medicine上发表的一篇科学论文，为解决AAV基因疗法所面临的由AAV中和抗体所导致的疗效下降和难以重复用药等问题提供了新的潜在解决方案。

研究表明，使用一种IgG降解酶IdeS进行治疗，可以快速的暂时消除针对AAV的中和抗体，从而恢复基因疗法的效果。IdeS是一种来自化脓性链球菌的内肽酶，可特异性水解人类血液循环中的IgG，目前正在接受器官移植的患者中进行临床试验，评估其防治免疫排斥反应的潜力。

通过使用IdeS，不但让体内已经存在AAV中和抗体的患者有望接受基因疗法的治疗，而且让基因疗法的重复给药成为可能。

>>>> 改变递送系统

除了基于蛋白酶消除AAV中和抗体的策略，更换基因疗法的递送方式也是一个重要的可尝试的开发方向。

日前，Sarepta公司还和外泌体公司Codiak Biosciences达成一项全球研究合作协议，合作设计开发工程化外泌体（exosome）递送治疗神经肌肉疾病的各类基因疗法（例如基因疗法、基因编辑疗法和RNA疗法）。

外泌体作为细胞间通讯的一种自然方式，具有稳定性、生物相容性、通透性、低毒性、低免疫原性、在适当的时候具有免疫惰性等优点，因此拥有在不触发适应性免疫反应的情况下有效递送基因疗法，而不会危害附近健康细胞的潜力，让基因疗法重复给药成为可能。此外，由于血脑屏障阻止血液中的分子进入大脑，因此大脑对各种药物开发来说是特别难的目标，而外泌体则可能是绕过这个屏障的一种方法。

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结语

如今，基因治疗已经为遗传性疾病、罕见病、癌症等多种难治的致命性疾病带来了治愈的希望，在领域的蓬勃发展下，已经涌现了多款获批上市的基因治疗产品，印证了这一创新策略的临床应用和商业化的可行性。当然，目前这一技术仍然面临多种局限性有待突破，从而能更安全有效、更广泛的应用于各类患者。

2020年7月19-21日，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕。届时，在第一届国际基因编辑与基因治疗技术研讨会分会场，将邀请到多为业内专家学者分享基因治疗领域的创新技术、研发进展以及未来方向等。

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参考资料：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/sarepta-bags-drug-to-fully-unlock-dmd-gene-therapy-opportunity

Hansa官网

https://doi.org/10.1038/s41591-020-0911-7

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