Science子刊：外泌体修饰肿瘤细胞变“热”，激发强大的抗肿瘤免疫效应｜医麦猛爆料

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2020年7月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--如今，免疫疗法已经成为治疗肿瘤癌症疾病最热门的方式之一。到目前为止，它已发展出了多种治疗形式：抗体药物、癌症疫苗、过继细胞疗法、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、细胞因子和免疫佐剂等等。

然而，在免疫治疗过程中，许多患者往往会出现无反应状态，机体无法产生肿瘤特异性T细胞。这种情况通常由很多原因导致，其中最典型的就是免疫细胞无法识别肿瘤细胞，也就是所谓的“脱靶效应”。

近日，韩国科学家通过一项研究发现，融合性外泌体可以将融合性病毒抗原（VSV-G）引入肿瘤细胞表面，使肿瘤细胞“异种化”（指使用病毒性抗原，增加宿主免疫系统将癌细胞识别为非自身或外来细胞的可能性），进而使树突状细胞（DC）很容易的将肿瘤细胞识别，从而将肿瘤抗原有效地呈递给T淋巴细胞，产生强大的抗肿瘤免疫效应。目前，该项研究已经在Science Advances杂志上发表，题目为“Xenogenization of tumor cells by fusogenic exosomes in tumor microenvironment ignites and propagates antitumor immunity”。

肿瘤免疫治疗新策略

众所周知，外泌体的主要成分为蛋白质、核酸和脂质；它广泛存在于生物体的免疫应答反应中，对细胞间通信、疾病的传播及组织修复起着重要的调节作用。最重要的是，外泌体可以将膜蛋白或其内容物转移至受体细胞，也可以直接与受体细胞膜融合。

▲ 外泌体

为了提高对当前免疫疗法的反应率，研究人员试图通过外泌体的这种膜蛋白传导功能，对肿瘤细胞进行修饰，改变肿瘤细胞表型，提高肿瘤免疫原性。

▲ 外泌体介导的肿瘤细胞异种化形成策略（来源：参考1）

首先，研究人员开发了一种融合型外泌体平台，然后设计了一种携带病毒融合介导的糖蛋白（FMG）的融合型外泌体。这些外泌体与癌细胞进行膜融合，将FMGs传递至受体癌细胞膜（膜编辑），并修饰癌细胞膜以呈现PAMPs（与病原体相关的分子模式），使免疫系统能够将癌细胞识别为非自身细胞，感知“危险”信号，从而启动免疫机制（注：从肿瘤免疫学的若干临床研究观察结果表明，通过疫苗接种或感染暴露的PAMP可对肿瘤性疾病产生预防性和治疗效果）。

为了将PAMPs引入癌细胞膜，研究人员使用了VSV-G突变体形式，该突变体可在肿瘤细胞外合适的pH值下有效促进膜融合。融合型外泌体使病毒PAMP有效地转移到癌细胞膜中。结果发现，这些异源化的肿瘤细胞可以很容易地被DC识别和吞噬，并引发抗癌免疫反应。

▲ PD-L1联合治疗有效诱导了抗肿瘤免疫力（来源：参考1）

另外，研究人员还发现PD-L1抗体联合治疗能够产生更加有效的肿瘤特异性免疫反应。

结论

目前，想要将该方法运用于临床，还需要解决许多问题，例如融合型外泌体的蛋白质递送效率仍然存在挑战；外泌体介导的肿瘤细胞异质性，使得其难以量化和控制DC细胞发挥吞噬作用时所需要的PAMP蛋白的剂量。

尽管如此，现阶段的研究结果已经为癌症免疫治疗提供了新的参考方法和新策略。

聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！

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参考资料：

1.https://advances.sciencemag.org/content/6/27/eaaz2083

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