基因疗法、抗体药物、干细胞疗法——帕金森下一代治疗选择丨医麦猛爆料
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2020年7月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是仅次于阿兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，我国65岁以上人群的帕金森综合征患病率为1700/10万，70岁以上患病率为3%~5%，每年新发病例近10万人。随着全球老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。
帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一种危害中老年身体健康慢性神经退行性疾病，主要病理特征为脑内黑质多巴胺能神经元进行性丧失，导致纹状体多巴胺含量的缺乏，从而引起运动障碍。临床表现包括手脚震颤、身体僵硬、行动迟缓等。
目前，临床上主要以药物治疗、康复训练等对症治疗方法，尚无有效控制疾病的手段。左旋多巴是该疾病的标准治疗方法，从上世纪70年代开始便用于治疗帕金森病，目前仍然是最有效的药物，患者群体中服用该药物的比例高达75%。但是随着治疗时间的延长，通常是在用药后第五年，药效会逐渐减退，每次用药后的作用时间“开启期(ON-time)”会逐渐缩短，甚至是出现药效突然消失“关闭期(OFF-time)”。
因此，寻找有效干预该病方法具有重要意义。随着医学技术的发展，科学家们发现了多种有望解决PD的潜在治疗方案，例如基因疗法、抗体药物、以及广泛被看好的干细胞疗法。
基因疗法
基因治疗是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。相比于其他药物，基因治疗的优势在于解决根本问题，有望通过一次性方式治疗疾病。
在看到基因疗法取得的成果之后，研究人员便利用该策略试图将其应用到治疗PD上，目前国际上已经有多家公司布局该领域，例如Voyager Therapeutics、Sangamo、Axovant 、MeiraGTx等，并且取得了不错的临床试验数据。以下小编举一个例子给大家分享：
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Voyager Therapeutics拥有一款领先的PD基因疗法VY-AADC，VY-AADC由编码AADC转基因的腺相关病毒-2（AAV2）组成，通过一次性的壳核注射，旨在将AADC基因直接传递到多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元并使得壳核的神经元表达AADC，AADC（芳香族L-氨基酸脱羧酶）可以催化左旋多巴转化为多巴胺。
因此，VY-AADC有可能持久地增强内源性和外源性左旋多巴向多巴胺的转化，并单次给药后通过恢复患者的运动功能和改善症状，提供临床上有意义的改善。
Voyager在2019美国神经科学院（AAN）年会上公布了VY-AADC治疗帕金森病的第一阶段结果：结果显示，VY-AADC的治疗显著延长了“开启时间”，显著缩短了“关闭时间”。输注VY-AADC市患者耐受性良好，未报告严重不良事件。
2019年，Voyager与Neurocrine Biosciences达成了总共约17亿美元的合作，以共同开发包括VY-AADC在内的多款基因疗法。除此之外，在2019年初，Voyager还与艾伯维达成了约10亿美元的合作，以开发治疗帕金森和其他严重神经疾病的载体表达抗体（vectorized antibody）。
抗体药物
近年来，抗体药物成为了医药市场的明星选手，加上α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)的发现，因此开发靶向α-syn的抗体药物以治疗帕金森的研究并不少。α-syn是一种位于神经元突触前末端，它的突变、聚集和过度积累与包括帕金森在内的等一系列神经退行性疾病密切相关。α-突触核蛋白是第一个被确定与帕金森相关的有基因突变的蛋白。
根据报道，全球范围内，以α-syn为靶点开发的抗PD药物共有34个，其中13个无开发进展报告，15个处于临床前阶段，I期临床阶段的有4个，II期临床阶段的有2个。处于II期临床阶段的两个药物均为靶向α-syn的抗体药物（Neurimmune和Biogen合作开发的BIIB-054、Prothena的NEOD-002），属于抗α-突触核蛋白免疫治疗方法。
但是，血脑屏障依旧是抗体药物发挥作用的障碍。
为了跨越血脑屏障，艾伯维和Voyager达成了协议，开发靶向α-syn的载体表达抗体（vectorized antibody），用于治疗因α-突触核蛋白错误折叠、异常积累所导致的帕金森病（PD）以及与α-突触核蛋白相关的其他严重神经疾病。
Voyager的抗体平台或许可以使腺相关病毒（AAV）载体来表达的抗体蛋白穿越血脑屏障，达到有效的治疗效果。这种方法可能只需要一次静脉输液，就能够在大脑中持续表达高水平的治疗性抗体。
干细胞疗法
另外，根据目前已经公布的临床试验结果显示，干细胞治疗帕金森十分具有前景。因此，干细胞也被广泛视为PD的有希望的新一代疗法。国内也涌现了部分公司布局该领域，从ClinicalTrials.gov上查询可知，目前全球已经注册的关于干细胞在帕金森病的临床实验案例共有27项，我国占据了4项。
尽管许多干细胞类型被认为是PD的潜在治疗选择，但普遍认为，最具前景的是胚胎干细胞和诱导性多能干细胞（iPSC）。
胚胎干细胞
近些年来，胚胎干细胞(ESCs)移植治疗PD迅猛发展。胚胎干细胞(ESCs)从早期胚胎中分离出来，是受精卵发育为囊胚时的内层细胞团，具有强大的增殖分化能力即全能性，能够形成三个胚层，可分化为任何类型的细胞。
▲ 国内胚胎干细胞临床研究备案项目
诱导多能干细胞
诱导多能干细胞(iPSCs)是体细胞经重编程后转化成的与ESCs类似的多能干细胞。Takahashi等于2006年使用4个转录因子(Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc)首次将体细胞诱导重编程为iPSCs，随着iPSCs技术的不断发展与应用，转录因子逐步减少至2个甚至1个，更有研究者利用重组蛋白成功诱导出iPSCs。
iPSCs无论是在基因蛋白表达方面还是在增殖分化能力方面均与ESCs极为相似，而相较于ESCs，iPSCs则具有体细胞来源丰富、能在一定程度上避免伦理问题与免疫排斥反应等优势。但iPSCs由重编程所得，其安全性问题则需要更多的实验研究。
2018年11月9日，日本京都大学宣布，该校研究人员已经开展了利用iPSCs治疗帕金森病的临床试验，向一名患者脑部移植了由iPSCs培养的神经祖细胞。手术于10月完成，患者是一名50多岁的男性，被移植的是由异体iPSCs来源的多巴胺神经祖细胞。在约3小时的移植手术中，医生向这名患者脑部注入了约240万个多巴胺神经祖细胞。
这是全球首例利用iPSCs治疗人类帕金森病的移植手术，目前患者恢复情况良好，手术效果和安全性还需长期观察。按计划，这次开展的临床试验将为7名患者进行移植。研究人员表示，如果这项试验顺利进行，最早在2023年会根据日本的再生药物快速审批制度，该药物就可以出售给患者。
随着越来越多的临床数据证实了干细胞疗法治疗PD的潜力，国内也越来越多的公司/机构开始将目光投向该领域。但是干细胞疗法治疗PD，也存在一定的局限性，尤其是干细胞自身存在着异常分化、免疫排斥等问题，技术操作难度较大，具有生物安全和医疗隐患风险，这为其临床转化带来了许多挑战。
此外，目前干细胞来源非常复杂，制备工艺及质量控制指标都不尽相同，因此，如何控制干细胞的质量仍是一大挑战，这牵制着干细胞治疗的安全和有效性。建立高效、安全、符合临床标准的干细胞来源将是其广泛应用于临床的必要条件。
2020年7月19-21日，2020 BPIT 生物药创新技术大会上，医麦客将邀请国内大咖为我们分享iPSC衍生细胞疗法治疗PD的可行性，与国内研究现状！聚焦聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，相约中国南京国际青年文化中心！
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