非病毒载体CAR-T疗法新锐又拟IPO募资1.5亿美元，该技术领域近来展现强大潜力丨医麦猛爆料

近百位国内生物创新药的权威领袖发言，数百家领先的生物制药企业密切关注，逾千位医药领域的同行报名参加，数十种创新药技术集体亮相，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会即将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日，向下一个创新药黄金十年致敬，一起见证中国创新药的新目标新里程！

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2020年7月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前（7月6日），根据纳斯达克官网发布的消息，致力于使用CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤的生物技术公司新锐Poseida Therapeutics公布了其IPO的具体条款，该公司计划以14-16美元的价位区间发行1000万股，拟募资1.5亿美元，股票代码为PSTX。

事实上，去年初该公司就曾递交IPO申请，拟募资1.15亿美元在纳斯达克上市，但几个月后便撤销了上市申请。

就在一周前，Poseida Therapeutics还加速完成了1.1亿美元的D轮融资；去年4月，在撤销首次IPO申请后，获得了由诺华公司领投的1.42亿美元C轮融资；2018年4月，在B轮融资中获得3050万美元；自2014年成立以来，该公司的各项融资金额已超过3亿美元。

自体与异体CAR-T全方位开发

Poseida公司基于其piggyBac非病毒载体技术平台（PB转座子），推进了多款针对血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的自体和同种异体CAR-T候选产品。

自体CAR-T疗法：

P-BCMA-101（靶向BCMA）是Poseida进展最快的CAR-T候选产品，目前已经获得FDA批准进入临床Ⅱ期试验，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者(MM)。另外基于其在I期临床试验中（NCT03288493）有希望的安全性和有效性数据，2019年5月还获FDA授予的“孤儿药”称号。

此前，另一款自体CAR-T疗法还在实体瘤方面迎来了新进展。2020年5月20日，Poseida公司宣布，其靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的P-PSMA-101已经完成对于转移性去势抵抗前列腺癌患者的临床试验的首位患者给药。

同种异体CAR-T产品：
Poseida将高保真NextGEN CRISPR基因编辑系统与非病毒piggyBac DNA转座技术结合使用，主要在高度可取的记忆性干细胞样T细胞亚群中产生CAR-T细胞，开发了“off-the-shelf”现货型同种异体CAR-T候选产品P-BCMA-ALLO1，预计将在今年进入临床试验。
在2019年11月的第34届SITC会议上，Poseida介绍了P-BMCA-ALLO1（靶向BCMA）用于MM的临床前研究的最新进展，这款现货型CAR-T疗法预计将在今年进入临床试验。P-BCMA-ALLO1克服了自体CAR-T细胞面临的诸如制造时间、重现性、一致性和成本等重大挑战，以及由病毒载体产生的CAR-T细胞倾向于由分化的T细胞亚群组成，与较差的体内耐受性相关等这些限制，可以给予任何MM患者。
另外，该公司也在开发针对实体瘤的同种异体CAR-T产品，例如靶向PSMA的P-PSMA-ALLO1等。

▲研发管线（ 图片来源：Poseida官网）

基于SB、PB转座子技术的细胞疗法

目前，CAR-T治疗的主流方式是使用基因工程技术对T细胞进行修饰，并在患者体外增殖。然而无论是需要基因修饰的细胞疗法，还是以基因传递和修饰为治疗手段的基因疗法，目前大多数都是基于病毒载体开发的。但是病毒载体的制造过程复杂、成本昂贵且受到严格控制；监管上，在临床试验的早期阶段难以符合cGMP的所有方面。

此外，病毒载体在载体效力和安全性评估以及运输上都存在挑战。因此，载体的生产制造和供应可能是细胞和基因治疗领域中最大限制因素之一。而基于转座子技术的非病毒载体基因传递的目标是改变基因传递方式并消除细胞疗法中在体外培养（T）细胞的需求，这将加速治疗并降低成本。

基于转座子技术的非病毒载体系统除了上文提到的PB转座子，还有SB（Sleeping Beauty，“睡美人”）转座子，它们都可以克服瞬时表达的问题，具有固有的稳定表达整合入核基因的能力。近年来应用于CAR-T等细胞疗法中取得了较大的进展。

>>>>  piggyBac转座系统

piggyBac转座子（PB转座子）最初于1983年在飞蛾中发现，2005年被成功用于哺乳动物细胞的基因操作。像其他转座子一样，piggyBac有两个组件：一个转座子和一个转座酶。非病毒piggyBac平台不使用病毒载体。对于这种技术最重要的是，转座酶能够以完全无缝的方式切除转座子，不留下任何序列或突变。可有效地将大量CAR分子基因传递给T细胞，拥有产生的Tscm百分比高、装载量大（超过200 kb已被证明）、降低风险、稳定高效、生产成本低时间短等优点。
PB转座子（图片来源:cyagen.com）代表公司：

• Poseida Therapeutics
• 上海细胞治疗集团

2019年4月，上海细胞治疗集团基于PB转座子非病毒载体技术的以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗新药CD19 CAR-T细胞注射液（BZ019）的IND申请获得药监局许可，用于CD19阳性的成人复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，包括原发纵膈大B细胞淋巴瘤及发生转化的滤泡性淋巴瘤的治疗。这也是国内首家利用非病毒载体系统制备CAR-T细胞治疗新药获得IND受理的案例。该项注册临床研究于2019年11月19日正式启动。

>>>> 睡美人Sleeping Beauty转座系统

“睡美人” 转座系统是Tc1/mariner 转座子超家族中的一员，已沉寂了一千多万年，直到1997年，Ivics等才揭示了其转座活性。

转座时转座序列和转座酶，类似于“剪切粘贴”的方式，转座子载体系统转座时可携带一段外源DNA 序列，利用这一特性可以用于转基因、基因筛选及基因治疗等领域具有很好的应用前景。它能在体外培养的大多数脊椎动物的细胞中发生转座，介导外源基因的稳定整合和长期表达。

“睡美人”转座子系统

用非病毒方式进行操作，提高了安全性并且可以非常快速地制备CAR-T细胞（两天甚至更短）是该技术最大的两个亮点。

代表公司：

• Ziopharm Oncology
• Precigen

Ziopharm Oncology公司目前已经进行了两项临床试验，以建立“睡美人”技术的概念验证。其基于其睡美人技术制备的第二代CD19 CAR-T细胞已进入临床1期研究，用于CD19阳性白血病和淋巴瘤患者。第三代CAR-T细胞共表达嵌合抗原受体（CAR）、膜结合IL-15（mbIL15）和安全开关，其IND申请也于2019年10月获得美国FDA批准，通过快速个性化制备（RPM）过程生产，作为CD19 阳性白血病和淋巴瘤复发患者的治疗方法。2019年6月11日，美国国家癌症研究所NCI提交的研究性新药(IND)申请获得美国FDA批准，以评估实体瘤临床试验中基于Ziopharm睡美人(Sleeping Beauty, SB)平台的TCR-T细胞疗法。
2019年10月29日，该公司与MD Anderson癌症中心宣布达成一项与其“睡美人”免疫疗法计划有关的新的研发协议，该协议旨在使用非病毒基因转移来稳定表达和临床评估T细胞中的新生抗原特异性T细胞受体(TCRs)。并且在ASH2019年会上，Ziopharm汇报了快速个性化生产共表达mbIL15的NY-ESO-1特异性 TCR-T细胞的抗肿瘤临床前数据。
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Ziopharm还和TriArm在2018年12月20日宣布创办合资公司Eden BioCell，以在中国（包括澳门、香港、台湾）和韩国进行睡美人CAR-T疗法的临床和商业化开发。根据协议条款，TriArm出资3500万美元，Ziopharm授权第三代睡美人CD19特异性CAR-T细胞疗法。对于Eden BioCell，双方各持股50%。
值得一提的是，Ziopharm Oncology作为致力基于转座子非病毒载体技术开发CAR-T等细胞疗法的主力军之一，不久前还请来了CAR-T疗法先驱Carl June博士加入，担任其科学顾问委员会(SAB)主席。Ziopharm发布的新闻稿中指出，Carl June博士将以在基因疗法和T细胞疗法的开创性经验来为Ziopharm提供战略顾问，指导该公司创新技术和免疫疗法的开发，以治疗更多的实体瘤患者。这也再一次证明了这一技术的强大潜力！
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Precigen是Intrexon的全资子公司，拥有基于SB技术的UltraCAR-T平台，并于2018年10月与Ziopharm签订了新的许可协议。
PRGN-3006和PRGN-3005是该公司基于UltraCAR-T平台先进的非病毒传递系统开发的多基因CAR-T疗法，它们共表达嵌合抗原受体、mbIL15和一个靶向适应症并实现精确控制的开关。
目前，PRGN-3005和PRGN-3006都已经进入临床研究阶段并在去年中下旬完成了首例患者给药。PRGN-3005用于针对晚期、复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，PRGN-3006用于复发或难治性急性髓性白血病（AML）和高风险骨髓增生异常综合征（MDS）治疗。
在2020年6月的线上AACR会议上，该公司展示了PRGN-3005 在晚期复发铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的临床前数据，证明了该疗法治疗卵巢肿瘤的特异性和有效性。另外，在2019年ASH年会上，该公司展示了PRGN-3006的临床前数据，主要是评估基因转移后一天的非病毒、多基因自体CAR-T细胞治疗AML和MDS的应用。今年1月，PRGN-3006还获得美国FDA的“孤儿药”资格认定，治疗复发难治性AML。

结语

相对于病毒载体系统，非病毒载体系统的生产工艺更加简单、容易进行质量控制；在存储方面稳定性也更高、有效期更长，存储的要求也比病毒载体系统更低。因此，在其他生产条件相同的情况下，非病毒载体系统在开发CAR-T细胞等细胞/基因疗法方面可以节省更多的成本。因此，目前包括转座子技术在内的各种的非病毒载体系统越来越受到关注，而我们也有理由期待它们能发挥带大的临床治疗潜力。

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2020年7月19-21日，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域。会中，也邀请到了开发非病毒载体递送技术的专家学者来分享该领域的创新技术和最新进展。一起期待吧~~

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参考资料：

https://www.nasdaq.com/articles/oncology-biotech-poseida-therapeutics-sets-terms-for-%24150-million-ipo-2020-07-06

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