国内双重CAR技术治疗实体瘤兼具早期临床疗效与安全性，美国IND申报已步入日程丨医麦黑科技

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2020年7月30日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，专注研发创新性CAR-T细胞疗法治疗血液瘤与实体瘤的上海斯丹赛生物技术有限公司  (Innovative Cellular Therapeutics，ICT)宣布，将在2020年8月5日举行的LifeSci Partners 夏季研讨会（线上）上展示其CoupledCAR™ CAR-T在结肠癌中的最新临床数据。

CoupledCAR™：
针对实体肿瘤的下一代CAR-T技术

传统的CAR-T技术在血液肿瘤领域取得了显著的成绩，产品已获批并投放市场。然而，传统的CAR-T技术对实体肿瘤的疗效并不显著。

目前传统CAR-T细胞治疗在实体瘤中面临的挑战包括：

• 肿瘤特异性抗原的鉴定

• 有限的扩展和持久性

• 在肿瘤中的有效转移和浸润

• 克服肿瘤介导的免疫抑制

由斯丹赛自主研发的下一代CAR-T技术CoupledCAR™，专注于解决实体肿瘤治疗中遇到的主要问题。CoupledCAR™优化了靶点选择，大大提高了CAR-T治疗的疗效。具体来说，该技术使用双重CAR的方法来刺激免疫系统，促进CAR-T细胞扩增以及刺激机体产生、募集更多的免疫细胞，增强CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力。

这一技术解决了CAR-T细胞难以进入到实体肿瘤内部、难以在体内扩增、以及难以对肿瘤细胞造成杀伤的难题，在CAR-T技术领域具有百余项全球专利及专利申请。 

▲ 图片来源：ictbio

斯丹赛正在与美国FDA就其首个实体瘤CAR-T项目进行pre-IND讨论，该项目就是基于公司专有的CoupledCAR™实体瘤平台技术。该公司已通过其上海研发平台在人类概念验证试验中对结肠癌和甲状腺癌患者使用CoupledCAR™技术，并得到了令人鼓舞的效果；并且，斯丹赛还已经利用该平台技术与国内多家三甲医院合作，开展结直肠癌、甲状腺癌等实体瘤方面的临床研究（IRB试验），充分验证了产品的安全性。

该公司的创始人肖磊博士表示：“在中国进行的概念验证试验中，基于其CoupledCAR™技术治疗的7名转移性结肠癌患者的总缓解率（ORR）达到71％，完全缓解率（CR）为14％。随着我们将基于CoupledCAR™平台的实体瘤CAR-T疗法在美国推进至IND申报，我们很高兴能详细介绍我们最近的进展。”

2020年5月，在第23届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）线上会议上，斯丹赛也发布了其CoupledCAR™技术在实体瘤（结直肠癌和甲状腺癌）治疗中的结果，显示出了良好的安全性和疗效。

ArmoredCAR™：美国进入临床

除了在实体瘤领域的创新与布局，斯丹赛的在血液肿瘤领域的开发其实已经取得了相当显著的进展。

2019年底，其最领先的CAR-T项目ICTCAR014获得美国FDA的IND批准，将启动其在美国的首次临床试验。ICTCAR014是一款针对CD19靶点并表达Dominant Negative PD-1分子（dnPD-1）来阻断肿瘤免疫抑制通路（该抑制作用是由PD-1和PD-L1/2的相互作用介导的）的新一代“装甲”CAR-T产品，正在开发用于治疗复发难治型非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者，包括PD-L1阳性患者。

斯丹赛将于2020年开始在美国为ICTCAR014招募肿瘤细胞表面表达PD-L1的r/r NHL患者，宾夕法尼亚大学的David L. Porter博士将担任此次临床试验的项目负责人。

ICTCAR014基于公司专有的血液肿瘤平台技术ArmoredCAR™，该技术旨在使用一种dnPD-1方法来提高CAR-T的功效并克服耐药性。Dominant Negative突变会导致蛋白质失去了部分功能，但它可以在某些方面胜过内源性蛋白质。

▲ 装甲-dnPD-1-构建体阻断PD-L1 / 2抑制信号，使ICTCAR014处于活跃状态

（图片来源：ictbio）

2019年11月，在肿瘤免疫治疗学会年会（SITC）上，斯丹赛展示了ICTCAR014的临床数据。截止到2019年11月，在IRB批准的人体试验中，在中国接受治疗的13名r/r NHL患者的ORR达到92.3％，CR达53.8％，部分缓解率（PR）达38.5％；研究者观察到明显的肿瘤缩小，明显的CAR-T细胞扩增以及有限的毒性。

▲ 斯丹赛研发管线（图片来源：ictbio）

此外，值得一提的是，该公司的另一款CD19 CAR-T产品ICT19G1（ICTCAR003）已于2019年2月在国内获得临床试验默示许可，该产品用于治疗成人复发难治CD19阳性B细胞系急性淋巴细胞白血病。

结语

目前已经有3款CAR-T细胞产品获得美国FDA批准上市，但其适应症均为血液肿瘤，CAR-T细胞在实体瘤治疗领域所面临的挑战是目前这一治疗策略得以更广泛的应用于临床所迫切需要攻克的问题。另外，事实上全球范围内大约90%的癌症病例为实体肿瘤，但整个关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少，这也表明，开发CAR-T疗法、或者说其他可行的细胞治疗策略用于实体瘤，显得尤为必要。

在国内，科济生物医药靶向GPC3的CAR-T细胞产品于2019年1月获得CDE批准临床试验，是我国首个用于治疗实体瘤的CAR-T细胞药物。另外，今年5月，其另一款靶向Claudin 18.2（ CLDN18.2）的自体CAR-T疗法（CT041）的IND申请获得了美国FDA的批准，同月，该产品的临床试验申请还获得NMPA受理。

越来越认识到这一治疗策略发展瓶颈的科学界，也正对此竭力开发各类创新技术，并取得了多项突破性的进展。我们期待，在不久的将来，CAR-T细胞治疗终能获得监管批准，应用于实体瘤的治疗。

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2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/innovative-cellular-therapeutics-to-present-new-clinical-data-with-coupledcar-car-t-in-colon-cancer-at-the-lifesci-partners-private-company-virtual-summer-symposium-on-august-5-2020/?keywords=CAR-T

2.Innovative Cellular Therapeutics官网

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