多特异性抗体成趋势，国内首个申报临床的四特异性抗体已获默示许可丨医麦课堂

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2020年9月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--根据CDE官网显示，日前，四川百利药业的GNC-038四特异性抗体临床试验申请获得NMPA默示许可；适应症为：拟用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）、复发或难治性急性淋巴细胞白血病 (R/R ALL) 、难治性或转移性实体瘤的治疗。

GNC平台

百利药业集团始创于1996年，是按国家GMP标准设计建造，集研发、生产、销售为一体的现代化创新型制药企业。公司旗下拥有2个研发中心（百利药业< Baili Pharm>/多特抗体< Duote Antibody>、西雅图免疫< Systimmune>）、2个化学药制剂生产基地、1个抗体及ADC药物生产基地、1个在建的化学药原料及中间体生产基地，2个营销公司。

在中国，公司以百利药业< Baili Pharm>/多特抗体< Duote Antibody>为依托，负责国内领先化学药物和生物药物的研发，在生物药研发领域聚焦恶性肿瘤，研发有突破疗效的创新型抗体药物及ADC药物。

在美国，公司以西雅图免疫< Systimmune>为依托，负责国际领先创新型抗体药物的研发。西雅图免疫是公司全资在美国西雅图设立的一家创新型生物药研发公司，聚焦中、美均高发的恶性肿瘤领域，研发真正满足临床需求、疗效有重大突破的原创抗体药物及ADC药物。通过在美国设立该研发公司，分享前沿的研发成果和丰富的科学家资源，在中国配套开发与生产，力争同步进入中、美、欧市场。

GNC-038则是百利药业GNC（Guidance navigation and control）平台下首个进入临床的候选药物，为四特异性结构的“靶向免疫”抗体，可同时靶向四个抗原（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19），临床拟用于血液瘤和实体瘤的治疗。2020年6月29日，其临床试验申请获得NMPA受理，也是首个申报临床的四特异性抗体。

2018年6月22日，百利药业与子公司Systimmune同日申请了两项多特异性抗体专利，即为GNC技术的不同架构形式。基于此技术采取在IgG基础上串联3个scFv搭建成对称的四特异性抗体，其中PD-L1、4-1BB、CD3为免疫调节功能，4-1BB、CD3募集和激活T细胞，PD-L1解除免疫逃逸，第4个靶点则为肿瘤抗原。

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目前，百利药业GNC平台有多个候选药物处于申报和临床前研究阶段。GNC-038、GNC-039、GNC-035都将于今年进行中、美临床申报，并进入I期临床研究。

• GNC-038：CD19*（PD-L1、4-1BB、CD3）
  

• GNC-039：EGFRvIII*（PD-L1、4-1BB、CD3）

• GNC-035：ROR1*（PD-L1、4-1BB、CD3）

▲ 图片来源：百利药业官网

另外，百利药业还有有两个双特异性抗体药物SI-B001（靶向EGFR/HER3）和SI-B003（免疫治疗双抗，靶点可能是PD-(L)1/CTLA-4），目前已在中国申报临床并获得批准，开始进入Ⅰ期临床研究。双抗，SI-B003为免疫治疗双抗，靶点可能为。

多特异性抗体成趋势

如今，在生物制剂的研发大潮中，抗体药物正处于发展爆发期。主要的单抗药物多年占据全球生物药市场比重超过一半，尤其近年来PD-1/L1免疫抑制剂在癌症治疗领域的突破性成果更是进一步推动了其快速发展。在此基础上，双/多特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC药物）等创新策略更是让人们看到了该领域进一步发展的巨大潜力。

相比传统单抗，具有2个或2个以上靶点的多特异性抗体策略的优势在于更加精准靶向和更强治疗效果，这也充分激发了研发热情。

目前，已经上市双抗有三款，分别是TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM，用于治疗癌性腹水，于2017年6月宣布撤市；目前正准备重新上市，已获我国临床默示许可，适应症为不适合接受全身治疗的、伴腹膜转移的晚期胃癌）；Amgen（安进）公司Blincyto（Blinatumomab，靶向CD3和CD19，用于治疗急性B淋巴细胞白血病），已在国内申报上市；罗氏的Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa，用于治疗血友病），已在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。

双抗的前景是十分巨大的，今年7月在南京举办的2020 BPIT 生物药创新技术大会上，岸迈生物CEO吴辰冰就表示：“双/多特异性抗体将带来第四次制药革命。”目前国内的双抗研发正当风口，已经涌现了一大批优秀的企业。同时，这一领域的火热，也体现在近期一些大药企的交易合作与多项研发进展中。

交易合作：

2020年6月10日，艾伯维（AbbVie）和Genmab宣布达成总额约40亿美元的潜在合作，共同开发Genmab公司的三款下一代双特异性抗体产品，包括CD3/CD20双抗epcoritamab（目前正在进行B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验）、CD37双表位双抗GEN3009、CD3/5T4双抗。另外，双方还将在开发差异化肿瘤新疗法方面达成早期药物发现合作，主要涉及4个针对实体瘤和血液肿瘤的新一代抗体药物。

2020年6月9日，康宁杰瑞与赛诺菲宣布，双方达成战略合作伙伴关系，共同推进抗HER2双特异性抗体KN026联合用药的临床试验，以便治疗HER2阳性乳腺癌患者。

2020年6月9日，信达生物与罗氏集团宣布达成药物研发合作伙伴关系，其中涵盖多个双特异性抗体产品。此次合作所涉及的2:1双特异性T细胞抗体（T-cell-engaging bispecific，TCB）技术是基于罗氏领先的技术平台CrossMAb，CrossMAb能够将两个Y形的抗体分子的一半组装在一起，同时确保正确的重链与轻链配对，防止产生不需要的副产品。

2020年4月8日，再生元与再鼎生物宣布，就一款CD3/CD20双特异性抗体REGN1979在中国内地、香港、台湾和澳门地区的开发和商业化达成战略合作；目前，该疗法正在进行针对B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的临床II期研究。

研发进展：

2020年6月22日，赛诺菲在AACR会议上公布了CD38/CD28/CD3三特异性抗体（SAR442257）的临床前数据，其介导极强的肿瘤细胞杀伤效应，对CD38高表达和低表达的肿瘤细胞系都有很强的杀伤效应。EC50在pM级别，比CD38单抗Daratumumab高3-4个数量级。此外，赛诺菲已于5月启动了SAR442257的临床研究，针对复发性难治性多发性骨髓瘤患者和非霍奇金淋巴瘤患者。

2020年1月8日，再生元在Science Translational Medicine期刊上发表研究成果：CD28+TSA（肿瘤特异抗原）双抗可以增强CD3+TSA）双抗的抗肿瘤疗效，且没有细胞因子风暴的风险。但这一方法仍有很大的优化空间。

2020年6月24日，再生元公司的研究团队在Science Translational Medicine杂志上发表封面文章。研究团队开发的靶向CD28共刺激受体的新型双特异性抗体（PSMAxCD28和PSMAxCD28）与抗PD-1抗体联用，在多种临床前癌症模型中显示，能够克服抗PD-1单药疗法的耐药性，T细胞的肿瘤杀伤作用增强并获得了对肿瘤的长期记忆。

抗体药物偶联物（ADC药物）也一直也是抗体治疗创新策略中极具潜力的一个细分领域，FDA已经批准了10款ADC药物上市，日前，国内也迎来了首个申报上市的国产ADC药物（荣昌生物的纬迪西妥单抗），并被纳入优先评审。而在这一领域还有这更多的创新探索。

近日（8月25日），Sutro Biopharma宣布，根据其与德国默克的医疗保健部门达成的合作和许可协议，该公司已经实现了一个临床供应里程碑，并有权获得里程碑式的付款。Sutro公司将提供候选产品 M1231 的GMP临床试验产品，实现 M1231 的1期临床试验测试，这也意味着Sutro基于双方2014年达成的合作协议，从而触发了该里程碑付款。值得一提的是，M1231是一款双特异性抗体偶联物（bispecific antibody drug conjugate ），同时靶向MUC1和EGFR，用于治疗实体肿瘤。

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但无论是发展已经相对成熟的单抗药物还是多特异性抗体、ADC药物等创新抗体治疗策略，目前的开发过程中依然还是面临这一些挑战。例如好靶点难寻、靶点验证时间长，筛选到合适的特异性和亲和力的抗体速度慢、药物高剂量对表达量的要求、生产工艺高成本等问题。

前期药物开发过程中，抗体的筛选与优化是一个重要环节，在这个过程中，快速高效的大量抗体克隆和抗体变异体的表达，纯化和筛选是非常重要的工作，也是制约研究进程的瓶颈之一。除了抗体的获取即表达和纯化之外，对于抗体建立高效，稳定的，可信的分析方法，以及其标准化和先进性都是衡量抗体药物研发企业的能力的重要标准之一。

针对以上难点，医麦课堂携手赛默飞生命科学事业部，将在9月上线两场“赛默飞抗体药物高效表达和快速功能验证系列公开课”，第一场“单克隆抗体的筛选与制备优化策略”主题课程已于9月3日结束，通过报名第二场直播课程，可进入“直播”界面查看视频回放。

【第二场预告】系列公开课

主题：抗体免疫学功能研究解决方案及优化策略时间：9月10日（周四）20：00-21：00课程内容摘要：1）治疗性抗体药物的发展现状；2）治疗性抗体药物功能研究策略；3）治疗性抗体功能验证的优化策略及案例分享。
注：扫描上方二维码，即可报名

温馨提示

1、直播开始前会有短信提醒或者邮件提醒，请报名的时候务必填写正确的手机号码及邮箱地址。

2、开课后2-3个工作日内会上传本节课的视频回放，报名后回放视频不限时观看。

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参考出处：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw7888

DOI: 10.1126/scitranslmed.aba2325

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