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2020年9月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--根据CDE官网显示，长春高新子公司长春金赛药业的CD47单抗——金妥利珠单抗注射液于9月5日获批两项临床试验，适应症分别为晚期恶性实体瘤和淋巴瘤，以及血液系统恶性肿瘤。
此外，近日在CD47领域还有一笔巨额交易。艾伯维与天境生物达成一笔最高金额近约30亿美元的合作，以获得CD47抗体lemzoparlimab（TJC4）在大中华区以外的国家及地区开发和商业化的许可权。TJC4是由天境生物自主研发的、用于治疗多种癌症的创新型CD47单克隆抗体。
与此同时，天境生物还与高瓴资本牵头的财团达成4.18亿美元的私募配售协议。
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加上今年3月，吉利德宣布与Forty Seven达成最终协议，以交易总价值约49亿美元收购Forty Seven，并获得其的主要候选产品CD47抗体5F9（magrolimab）。5F9最初是针对骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）而开发的，目前正在进行针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)和实体瘤中的研究。
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这都表现了CD47正在成为肿瘤免疫治疗的热门靶点，在肿瘤免疫研究领域占据了举足轻重的地位。
CD47是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，是癌细胞为了避免被巨噬细胞吞噬而发出的“don’t eat me(不要吃我)”信号，属于一种新型的免疫检查点。
2009年，斯坦福大学的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用，发现了“不要吃我”的信号。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面与一种名为SIRPα的蛋白质结合，抑制了它们杀死癌细胞的能力。
▲ 图片来源：bpsbioscience
针对CD47所引起的巨噬细胞叛变，最终导致的肿瘤免疫逃逸问题，目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物，其基本作用机制均是通过阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，阻止肿瘤免疫逃逸。但CD47也存在一定的风险因素，原因是人体部分正常细胞中也表达CD47，例如红细胞，在一定程度上限制了CD47的发展，成为CD47靶向药物的一大挑战。在ASH 2020中，Forty Seven公布了其候选产品CD47抗体magrolimab的临床数据，数据显示：magrolimab与azacitidine联合疗法表现出优于azacitidine单药疗法的治疗效果：在MDS患者亚组中，患者总缓解率（ORR）达92%，其中50%的患者达到完全缓解（CR）；在AML患者亚组中，患者ORR达到64%，其中41%的患者达到CR。同时，临床研究还显示出magrolimab未观察到明显的安全性问题。【9月10日（周四）晚8点，医麦课堂将带来“抗体免疫学功能研究解决方案及优化策略”直播课程，感兴趣的小伙伴可以点击“阅读原文”报名参加！】该积极数据使得业内对CD47兴趣大增，也吸引吉利德以当时Forty Seven公司双倍的市值买下Forty Seven，以获得magrolimab，成为CD47研究领域的重要玩家。除了吉利德/Forty Seven的magrolimab，目前还有多款CD47抗体单药或联合治疗在白血病、淋巴瘤、肺癌等多种癌种中显示出强大的潜力。因此，国内外已有多家公司正在积极布局CD47抗体药物。Trillium Therapeutics——TTI-621、TTI- 622
2020年1月7日，Trillium公司提供了其两款CD47抗体TTI-621和TTI- 622的I期临床更新，股价当日大涨93.96%。
Trillium阻断CD47的方法是使用诱饵受体(SIRPαFc)。SIRPαFc由与人免疫球蛋白(抗体)的Fc区连接的人SIRPα的CD47结合结构域组成。它是一种双重功能分子，设计用于：1）结合CD47并中和其抑制信号，以及 2）通过Fc区传递促吞噬(“吃”)信号，该区域结合激活巨噬细胞表面的Fc受体。
这两款SIRPαFc(TTI-621和TTI-622)的Fc区不同，使其能够调节巨噬细胞接收到的Fc“吃”信号的数量。TTI-621 (SIRPa-IgG1 Fc)是一种诱饵受体，通过其IgG1 Fc区域阻断CD47并向巨噬细胞等效应细胞传递激活信号。TTI-622 (SIRPa-IgG4 Fc)与TTI-621一样由人类SIRPa的CD47结合域组成，但它与IgG4 Fc区域相连。它们都具有与人类红细胞的结合少的优点，从而降低了贫血的风险和较大的抗原沉没效应，有望成为best-in-classCD47阻断剂
Arch Oncology——AO-176
Arch Oncology公司的AO-176是一款针对CD47靶点的“best-in-class”创新全人源化单克隆抗体， 为IgG2型，相较于其他同靶点抗体，AO-176具有高度差异化特征，有潜力提高其安全性和有效性。其除了抗CD47抗体的标准机制外，能优先与肿瘤细胞结合，而不是与正常细胞结合，并且在其酸性微环境（低pH）中更有效地结合肿瘤，此外，AO-176还可直接杀死肿瘤细胞。目前AO-176目前正在进行1期临床试验，用于治疗实体瘤患者。2019年2月26日，TG Therapeutics宣布启动其用于复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的抗CD47/CD19双特异性抗体TG-1801的第一阶段人体临床试验，它也是目前首个启动一期临床试验的抗CD47/CD19双特异性抗体。CD19是目前研究B细胞淋巴瘤的热点靶点，其在B细胞恶性肿瘤中广泛表达。CD47在红细胞和血小板正常细胞中普遍表达。通过同时靶向CD47和CD19，TG-1801有可能克服现有CD47靶向治疗的局限性，避免不加选择地阻断CD47从而导致对健康细胞的副作用。2019年3月，信达生物制药宣布，其自主研发的重组全人源抗分化抗原簇47（CD47）单克隆抗体候选药物IBI188在美国的I期临床研究中完成首例患者给药。IBI188已在中国和美国分别获得临床试验批准，目前正在积极开展临床试验。
IBI188是重组全人源抗CD47单克隆抗体注射液，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种肿瘤。体内外实验均显示IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原，阻断CD47-SIRPα信号通路，抑制CD47传递的“别吃我”信号，促使巨噬细胞识别肿瘤细胞传递的“吃掉我”信号，从而吞噬肿瘤细胞，发挥机体的抗肿瘤效应。2020年1月19日，信达生物的靶向PD-L1/CD47的双特异性抗体IBI322的新药临床试验申请获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，用于血液肿瘤和实体瘤。IBI-322是一种可同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体。在肿瘤微环境中，癌细胞会通过将PD-L1（程序性死亡配体-1）表达水平上调，躲避人体免疫系统的识别和攻击。CD47蛋白是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，与PD-1、PD-L1、CTLA-4等作用于T细胞的免疫检查点抑制剂不同，CD47主要通过与抑制性受体信号调节蛋白α（SIRPα）作用而抑制巨噬细胞的吞噬作用，并介导多种恶性肿瘤免疫逃逸机制。通过靶向CD47和PD-L1两个通路，IBI-322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TJ-C4（TJ011133）是天境生物通过特异性抗体筛选得到的特殊CD47单克隆抗体。2019年6月24日，天境生物完成TJ-C4在美国I期临床研究首例患者给药。2019年7月，TJ-C4的IND获得NMPA批准在国内启动针对复发或难治性急性髓系白血病的临床研究。与其他临床在研的同类CD47抗体相比，TJ-C4具有独特的抗原结合表位，这一特性使其在保留同等抗肿瘤作用的同时，与正常红细胞的结合十分微弱，不会引发红细胞的凝集，可以最大限度地减少抗体注射后引发的贫血等副作用。在临床前毒理实验中，TJ-C4几乎不影响受试动物的血红蛋白及其他血常规指标，展现出了明显优于5F9的安全性。TJ-C4有望成为一款具有全球同类最优（best-in-class）特点的创新型CD47抗体。
2019年5月，宜明昂科生物医药技术(上海)有限公司（ImmuneOnco）宣布，公司开发的靶向人CD47的IgG1 Fc融合蛋白IMM01，获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验许可，用于治疗血液癌。并于2019年9月19日在中国医学科学院血液病医院顺利完成第一例受试者首次给药。2019年11月，该公司宣布其自主研发的、同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体药物（IMM0306），获得NMPA的临床试验许可，用于难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。临床前实验结果显示：IMM0306不与人红细胞结合，不诱导T细胞凋亡，在较低剂量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有较大临床开发前景。中试规模产量达到4g/L以上，最后得率高达60%。2019年10月，杭州翰思生物医药有限公司宣布，其自主研发的新药HX009获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批件。早在2019年7月HX009就已通过澳洲伦理审评，已开始临床I期试验。HX009是翰思生物自主研发的抗PD-1/CD47双特异抗体新药，同时靶向 PD-1和 CD47，可以显著增加两者的激活免疫系统的能力，用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。PD-1抗体可以使已经枯竭的 T细胞再次大量复制，CD47抗体可通过与 CD47结合 block这个“别吃我”的信号，使巨噬细胞发挥吞噬作用。HX009通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以达到抗肿瘤的协同效应。2018年11月，恒瑞医药公布了旗下一款在研药物SHR-1603注射液的临床试验方案，这款抗CD47单克隆抗体于2018年6月拿下临床批件，拟用于恶性肿瘤的治疗，它是国内最先获CD47单抗药物临床试验批件的药剂，在临床前展现出了优于Hu5F9-G4的安全性和与Hu5F9近似的有效性。
参考资料：
1.http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service#
2.http://www.i-mabbiopharma.com/cn/article-563.aspx
3. 佰傲谷BioValley：长春金赛CD47单抗获批两项临床