不容错过的靶点之CD40，Alligator公布I期临床最新数据丨医麦猛爆料

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2020年9月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年9月4日，Alligator Bioscience公司公布候选药物Mitazalimab的一项临床I期数据。Mitazalimab是Alligator全资拥有的CD40抗体，适应症为胰腺癌。该数据在2020年8月31日至9月4日举办的PEGS (The Essential Protein Engineering Summit) 科学峰会上发布。

Alligator的首席执行官Per Norlén表示：“ 我们提供的数据证实了Mitazalimab的机制，并加强我们对Mitazalimab作为强有力治疗剂的信念。观察到的PD-L1基因的诱导，支持Mitazalimab有可能使肿瘤对PD-1治疗更加敏感。这是一个非常重要的因素，为市场开辟了一条清晰的道路，并为患者带来更多的好处。”

临床数据积极

研究发现，经Mitazalimab治疗后出现大量基因上调，如PD-L1，这支持Mitazalimab联合PD-1抑制研究的临床开发计划。此外，研究证明，RNA测序能够成功地用于发现Mitazalimab激活CD40后的药效学生物标志物。

另外，研究者发现Mitazalimab能够激活患者来源的肿瘤相关巨噬细胞。这与即将进行的支持Mitazalimab作用方式的胰腺癌OPTIMIZE-1临床II期研究相关。

Mitazalimab是Alligator最先进的免疫疗法候选药物，旨在治疗不同类型的癌症。它激活树突细胞上的受体CD40，能够使免疫系统能够选择性地攻击癌症。

Mitazalimab的I期临床数据表明，Mitazalimab在在临床相关剂量水平上是安全的且可耐受的，并发现了临床活动的早期迹象，包括一例肾癌患者的部分反应以及10名患者≥6个月的长期稳定。目前仍有一名患者在I期研究中，现已接受Mitazalimab治疗30个月以上。

Mitazalimab的下一步是，计划于2020年12月提交II期临床试验申请（CTA）。OPTIMIZE-1是一项开放标签、多中心的试验，评估Mitazalimab联合化学疗法在转移性胰腺癌患者的临床功效。

▲ 图片来源：公司官网

该图描述了Mitazalimab如何刺激免疫系统攻击肿瘤。Mitazalimab的主要作用机制是通过刺激共刺激受体CD40激活树突细胞。通过Mitazalimab刺激激活的树突细胞可以有效地指导T细胞发现并杀死全身的肿瘤细胞。由于一些肿瘤细胞在表面表达CD40，因此Mitazalimab还可以通过直接杀死这些肿瘤细胞从而通过二级作用机制起作用。

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关于Alligator Bioscience

Alligator Bioscience是一家临床阶段生物技术公司，致力于开发针对肿瘤的免疫肿瘤抗体药物。扬子鳄的股票在纳斯达克斯德哥尔摩（ATORX）上市。公司总部位于瑞典隆德。

Alligator产品线包括五种主要的临床和临床前候选药物：Mitazalimab，ATOR-1015，ATOR-1017，ALG.APV-527（与Aptevo Therapeutics Inc.共同开发）和AC101（由上海复宏汉霖进行临床开发）。

另外，Alligator旗下专有的技术平台，包括ALLIGATOR-GOLD®平台、ALLIGATOR-FIND®平台以及RUBY™，使得Alligator在肿瘤免疫领域具有竞争优势，以更快的速度开发管道，从而获得批准进入市场。

• ALLIGATOR-GOLD®平台
  

ALLIGATOR-GOLD®平台具有专利的人类抗体库，其中含有超过600亿个独特的抗体片段（也称为“scFv”）。从该抗体文库中，可以开发针对任何靶分子的候选药物。该库的设计能够开发高功能抗体。ALLIGATOR-GOLD®是Alligator最重要的技术平台，可为项目组合开发新产品，并用于开发ATOR-1015和ALG.APV-527。

ALLIGATOR-GOLD®中的各个抗体片段在六个高变区中具有不同的特异性序列，其构成与靶分子结合的抗体表面。scFv序列的其余部分在文库中的所有抗体中是相同的，并且被选择以实现稳定性和可制造性的最佳性质。ALLIGATOR-GOLD®旨在模拟和超越天然人体抗体的变异性。

• ALLIGATOR-FIND®平台

FIND®（Fragment INduced Diversity）平台是优化抗体和其他蛋白质的分子进化技术。FIND®用于进一步优化从ALLIGATOR-GOLD®中鉴定的抗体。该技术可以快速产生大量功能性抗体变体。从这些变体中，可以选择出具有优化特性的抗体。

FIND®技术几乎可用于改变抗体的任何特性。可以改善功效、效力、药代动力学、安全性和降低抗原性，显示出显著的临床益处。公司已开发的ADC-1013和ATOR-1015采用FIND®技术开发而成。

• RUBY无需进一步优化

▲ 抗体开发过程：发现、优化、组合

(图片来源：公司官网)

抗体的开发过程包括发现、优化和组合三个步骤，发现过程由ALLIGATOR-GOLD®平台完成，优化过程由FIND®平台完成，RUBY bsAb(双特异性抗体)则取消了进一步优化的需要，使Alligator能够更快地将候选药物从临床前阶段转移到临床阶段。

RUBY bsAb(双特异性抗体)由通过C末端重链与Fab结构域融合的免疫球蛋白组成。Fab结构域通过其轻链连接。RUBY是一种新型的IgG类双特异性抗体形式，可以从任何两种抗体中即插即用生成双特异性化合物，具有出色的稳定性和可制造性。此外，RUBY可以以类似于天然抗体 - 抗原相互作用的方式与两个靶标（具有二价相互作用）无限制地双重结合。

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众多企业布局

在CD40靶点的药物开发上，除了Alligator Biosciences的Mitazalimab外，还有多家药企的在研产品，包括罗氏的selicrelumab（临床1期），艾伯维的ABBV-428（临床1期），Apexigen的APX005M（临床2期）以及Celldex的CDX-1140（临床1期）。

• 罗氏的selicrelumab

罗氏公司的Selicrelumab（RG7876）是靶向 CD40 的全人源IgG2激动剂。罗氏正在进行将selicrelumab与Avastin或vanucizumab联用治疗实体瘤的1期临床试验。

▲ 图片来源：roche

• AbbVie的ABBV-428

AbbVie的ABBV-428是一种双特异性蛋白质治疗药物，专为间皮素依赖性CD40激活而设计，目前正在实体肿瘤的1期临床试验中进行研究。

▲ 图片来源：abbvie

• Celldex的CDX-1140
  

CDX-1140是靶向CD40的全人源抗体，Celldex正在进行一项1期临床试验，针对患有复发性，局部晚期或转移性癌症。该公司在2019年第34届SITC年会上公布了CDX-1140的临床实验数据，实验确定了CDX-1140的最大耐受剂量，是CD40激动剂类别中达到的最高全身剂量水平之一。并且在试验中观察到CDX-1140的临床活性与CD40介导的免疫细胞活性呈现剂量依赖性关系。

▲ 图片来源：celldex

• Viela Bio的VIB4920

Viela Bio第二款在研药物VIB4920获得NMPA临床默示许可。VIB4920是一款靶向CD40的类抗体药物，由特异性结合CD40的Tn3 scaffold融合白蛋白而成。VIB4920为CD40拮抗剂，用于自身免疫疾病的治疗。

• 恒瑞的SHR-1704

恒瑞的CD40激动型抗体SHR-1704目前获得NMPA临床许可，适应症为SHR-1704单用或联合SHR-1316用于标准治疗失败的晚期恶性肿瘤患者。

在CD40的研发中，目前处于领先的是Apexigen的APX005，处于II期临床阶段。相信不久的将来会有更多的临床数据产生，给肿瘤免疫带来更多的治疗选择！

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/alligator-bioscience-presents-positive-biomarker-data-demonstrating-proof-of-mechanism-in-mitazalimab-clinical-phase-i-study/

2.https://alligatorbioscience.se/en/

3.http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3

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