CRISPR技术敲除HPK1有望克服CAR-T细胞耗竭，宇繁生物达成最新合作丨医麦猛爆料

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2020年9月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，致力于开发改善T细胞耗竭的CAR-T生物技术公司宇繁生物宣布，已经和Abound Bio达成合作，将Abound针对新型癌症靶标的抗体结合宇繁生物的HPK1抑制型CAR-T细胞平台，以增强CAR-T细胞的疗效。

这项为期三年的协议涵盖了10个目标，双方将共享新技术的发明和开发权，具体交易金额暂未披露。

Abound公司的首席执行官John Mellors表示：“通过结合宇繁生物的CAR-T技术和我们的高特异性抗体，可以提高CAR-T细胞疗法治疗癌症的潜力，我们对此感到非常兴奋。”

宇繁生物的首席执行官张岩表示：“我们与Abound Bio达成合作伙伴关系有望改善用于癌症治疗的CAR-T产品。同时Abound Bio的创始人Dimitrov博士和Mellors博士都是领先的科学家。”

值得一提的是，Abound Bio的首席执行官John Mellors和首席科学官Dimiter Dimitrov都是宇繁生物的科学委员会成员，其中Dimiter Dimitrov博士还是宇繁生物的科学委员会主席。

HPK1敲除的CAR-T：效果更强

目前，CAR-T细胞疗法近年来成为癌症免疫治疗最热门的领域之一。然而令人担忧的一点是CAR-T细胞治疗的疗效持久性，事实上在接受CAR-T细胞治疗的患者中，只有不到一半的患者能够实现病情的长期控制。

之所以疗效不持久，与这类基因工程细胞在最初的活性爆发后会进入耗竭状态密切相关。这里的T细胞耗竭是指，肿瘤微环境中的CAR-T细胞在持续抗原刺激下会变得反应迟钝，抑制受体越来越多，失去稳定增殖和主动攻击癌细胞的能力。同时，这种T细胞耗竭也使CAR-T细胞在实体瘤领域的发展受到了极大的限制。

几年来，克服这种T细胞耗竭一直是癌症研究人员的一个关键目标。

▲ 图片来源：cell

宇繁生物的HPK1抑制CAR-T细胞显示出具有改善T细胞耗竭的潜力。在宇繁生物首席科学官廖学斌与中山大学魏来于今年9月份新发表在著名期刊 Cancer Cell 的研究论文中，证明了造血祖细胞激酶1(HPK1)的表达水平与患者肿瘤浸润T细胞衰竭正相关性，以及HPK1表达与癌症患者较差生存率之间的负相关性。HPK1由基因MAP4K1编码。

▲ HPK1机制意图（图片来源：cell）

随后研究团队探讨了HPK1对CAR-T细胞功能的调控，在CD19+，Her2+及BCMA+肿瘤模型中发现与WT或PD-1敲除的CAR-T细胞相比，MAP4K1敲除的CAR-T细胞具有更强的抗肿瘤效应：细胞耗竭程度降低、更低的毒性、更长的持续性、增加的浸润性。

综上所述，研究团队首先对HPK1调控T细胞衰竭及其相关机制进行了全面的研究。首次提出了HPK1通过NF-κB-Blimp1信号轴调控T细胞的功能，研发筛选出了HPK1激酶小分子抑制剂及其相应的PROTACs，并阐明了HPK1是调控CAR-T细胞疗效的关键激酶。

最重要的是，利用CRISPR/Cas9技术敲除HPK1的CD19 CAR-T细胞（XYF-19 CAR-T），正在由廖学斌和张岩共同创立的宇繁生物进行临床试验(NCT04037566)，用于治疗复发性/难治性CD19+白血病或淋巴瘤的患者。

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宇繁生物

公开资料显示，宇繁生物是一家CAR-T细胞免疫疗法研发商，专注于CAR-T细胞免疫疗法在肿瘤治疗方面的应用，旗下拥有肿瘤免疫研发中心等项目。该公司成立于2016年7月，并于2017年12月获得天使轮融资(金额未披露)，投资方为西科天使基金和乾明投资。

该公司还成功搭建了高库容量人源抗体噬菌体展示技术平台，将进入筛选多种靶向不同肿瘤相关抗原、多肽的高亲和力抗体阶段，并将其序列应用于新型CAR-T细胞的制备。同时，该噬菌体库也用于筛选针对病毒、自身免疫性疾病等多种疾病的抗体药物，进行靶向治疗。

Abound Bio

Abound Bio是一家生物技术公司，由知名的专家ohn Mellors博士和Dimiter Dimitrov博士领导，旨在开发新的基于抗体的生物疗法，以满足癌症和传染病领域未满足的医疗需求。

单抗是生物制剂中最常见的一种形式，抗体试由免疫系统产生的蛋白质，通过识别抗原去中和并消灭入侵的病毒或不正常的细胞。尽管大多数治疗性的单抗和天然存在的抗体非常相似，但是单抗仍然存在一定的局限性，原因是其尺寸大小原因，对实体瘤或某些感染/炎症部位无法实现有效渗透。

Abound Bio开发了几个非常大的、不同标准的Fab和scFv的抗体库（＞10¹¹），以及独特的VH结构域。可以快速的发现新颖的、高亲和力的、多种形式的结合剂，在需要的时候可以进行工程设计以提高可研性，并将其转化为多种用途，包括IgG、多特异性（multispecific）、CAR、ADC等。

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参考资料：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/yufan-biotechnologies-and-abound-bio-sign-multi-year-agreement-to-develop-next-generation-car-t-cell-therapies-for-cancer-301132024.html

2.https://aboundbio.com/

3.http://www.yufanbio.com/Default.aspx

4.https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30375-5

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