CRISPR基因编辑助力T细胞疗法，敲除HPK1的CAR-T可能更有效丨医麦猛爆料
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2019年7月31日/医麦客 eMedClub/--7月30日，在ClinicalTrails.gov上注册了一项新的CRISPR基因编辑CD19 CAR-T早期探索性临床试验(NCT04037566)，由西京医院发起，合作方为西安宇繁生物。该网站显示，正在招募患者。
这是一项首次人体(first-in-human)试验，以单中心、开放标签和单臂临床试验设计，旨在评估XYF19 CAR-T细胞在复发或难治性CD19+白血病或淋巴瘤患者中的安全性。首席研究员是西京医院血液科主任高广勋教授。
XYF19 CAR-T是静脉输注(IV)的自体CAR-T细胞疗法：
利用慢病毒载体转导，向T细胞插入CD19特异性嵌合抗原受体(CAR)
利用电穿孔递送CRISPR/Cas9基因编辑工具，以破坏内源性造血祖细胞激酶1(HPK1)的表达。
基因编辑技术助力T细胞疗法
在临床应用方面，监管部门已经为这一技术开绿灯。
2017年，宾夕法尼亚大学Carl June教授带领的研究小组在Clinical Cancer Research发表的研究证实，在体外和动物模型研究中，CRISPR基因编辑CAR-T细胞能够表现出强有力的抗肿瘤活性。TCR和I类HLA双重缺陷的T细胞同种异体反应性降低，且没有导致GvHD。此外，同时三重基因组编辑(加上对PD-1基因的编辑)增强了CAR-T细胞的体内抗肿瘤活性。
同年，四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组率先开展的全球首例CRISPR-Cas9临床研究，利用该技术敲除了来自肺癌患者T细胞的PD-1。目前，一些类似的用PD-1敲除T细胞治疗前列腺癌、膀胱癌和肾细胞癌的试验也在启动中。
去年4月，宾大的研究团队宣布，已经启动了基于CRISPR治疗癌症的临床试验。两名癌症患者接受了CRISPR/Cas9基因编辑改造过的T细胞疗法的治疗，其中一名患有多发性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。这标志着CRISPR基因编辑技术首次登上美国临床。
今年2月，Cellectis公司在The Journal of Biological Chemistry上发表的一项研究显示，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种关键的促细胞因子释放综合征(CRS)蛋白。为此，公司开发设计了转录激活因子样效应子(TALEN)基因编辑介导的GM-CSF敲除CAR-T细胞，发现CAR-T细胞中GM-CSF的失活抑制单核细胞分泌促炎细胞因子，同时CAR-T细胞抗肿瘤活性没有衰弱。
众多研究表明，CRISPR/Cas9等基因编辑技术有可能使得现有T细胞疗法更上一层楼，不管是安全性还是有效性。同时，更多的策略也有待挖掘。
新思路：敲除HPK1的CAR-T
根据西安宇繁生物官网，该公司采用CRISPR/Cas9技术进行X基因(X为某特定基因)敲除。通过前期分子水平的研究和相关的细胞及动物实验，他们发现X基因可通过NF-κB/Blimp1信号通路调控T细胞衰竭，敲除X基因后可显著提高CAR-T细胞对相应肿瘤细胞的杀伤能力及CAR-T细胞的体内增殖能力，效果优于PD-1敲除，有望大幅提高CAR-T的治疗效果。
至于X基因是不是本次的这项临床试验所提及的HPK1，我们不得而知。
HPK1是MAP4K家族的成员之一，主要在造血细胞系中表达，并且充当T细胞增殖和信号传导以及树突细胞(DC)活化的细胞内负调节物。
十多年前，研究人员开始将HPK1作为一种潜在的癌症免疫治疗靶点，并且随着近年来人们对蛋白激酶调节T细胞功能的兴趣日益增加，这一靶点受到广泛关注。
最近，制药巨头新基(Celgene)和罗氏旗下基因泰克(Genentech)正在积极布局HPK1抑制剂用于癌症治疗。
7月9日，新基与Nimbus Therapeutics扩展长期战略研发合作，将Nimbus公司的HPK1抑制剂研发项目纳入合作范围。该公司的HPK1抑制剂有望成为治疗癌症的创新疗法，或与已有癌症免疫疗法联用，提高治疗癌症的效果。
致力于使用计算机技术专长促进药物发现和开发的生物技术公司Nimbus认为，HPK1的小分子抑制剂可以对两种关键的免疫细胞和免疫抑制性肿瘤微环境产生积极影响，但存在挑战 - 特异性靶向HPK1的同时不抑制其他T细胞激酶或MAP4K家族成员。利用其具有计算机功能的药物发现功能，Nimbus认为它可以克服这一挑战，释放HPK1的潜力。
去年，基因泰克研究人员在权威期刊Cell上发表的一篇论文显示：HPK1的激酶活性对减弱T细胞功能至关重要，HPK1和PD-L1的共同阻断增强了抗肿瘤反应，使激酶成为可能提高检查点抑制剂功效的一系列靶点之一。该公司于去年提交了多项专利，涉及使用氮杂吲哚、异喹啉和萘啶作为HPK1抑制剂。
宇繁生物：开启肿瘤免疫治疗新模式
公开资料显示，宇繁生物是一家CAR-T细胞免疫疗法研发商，专注于CAR-T细胞免疫疗法在肿瘤治疗方面的应用，旗下拥有肿瘤免疫研发中心等项目。
该公司成立于2016年7月，并于2017年12月获得天使轮融资(金额未披露)，投资方为西科天使基金和乾明投资。
在技术研发方面，宇繁生物技术起点较高，具备国际视野和雄厚的技术研发实力。针对肿瘤治疗，宇繁生物不断创新，破解技术难题，提高T细胞的激活和增值率，并筛选出针对不同肿瘤标志物的具有高特异性和结合能力的抗体，同时，宇繁生物在将CAR-T产品“私人定制”转变为“架存药物”方面不断进行研究。
此外，该公司还成功搭建了高库容量人源抗体噬菌体展示技术平台，将进入筛选多种靶向不同肿瘤相关抗原、多肽的高亲和力抗体阶段，并将其序列应用于新型CAR-T细胞的制备。同时，该噬菌体库也用于筛选针对病毒、自身免疫性疾病等多种疾病的抗体药物，进行靶向治疗。
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