Sarepta公司公布积极临床数据，AAV基因疗法显示出对肌肉疾病的希望| 医麦猛爆料
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2020年10月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Sarepta公司公布了2款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法候选产品SRP-9001和SRP-9003的积极临床研究数据，数据显示两款产品均具有良好的安全性和有效性。
SRP-9001的积极临床结果
SRP-9001 (也称：AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin）是一款被开发用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的AAV基因疗法，将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌营养不良蛋白转基因。
DMD是一种罕见的致命性神经肌肉遗传病，通常出现在婴幼儿中。DMD患者由于编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因出现突变，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或缺陷。肌萎缩蛋白在肌肉收缩时对维持组织的完整性具有重要作用，肌萎缩蛋白的缺陷会导致肌肉在收缩过程中出现慢性损伤和炎症，影响肌肉的再生。最终，肌肉被瘢痕组织或者脂肪取代。
DMD患者的肌无力症状在2-3岁时就很明显，随着肌肉组织和功能的不断丢失，在12岁时通常只能靠轮椅行动，20岁时需要辅助呼吸，在30-40岁时因为呼吸或心力衰竭而早夭。
SRP-9001的构建旨在将微量抗肌萎缩蛋白编码基因传递至肌肉组织，以有针对性地产生微量抗肌萎缩蛋白。SRP-9001治疗DMD的开放性临床试验中，最初接受SRP-9001一次性输注的4名DMD患者表现出良好的安全性和持久的疗效。初步试验结果表明，所有患者在第90天均证实了载体转导，NSAA评分显示功能改善、肌酸激酶（CK）水平降低。患者的运动功能评分在随访2年后较基线增加7.0分（根据NSAA评分）。这2年中，4名患者对SRP-9001的耐受性良好，所有不良事件均发生在治疗后90天内，且无严重不良事件或补体激活迹象。
SRP-9003的积极临床结果
SRP-9003（原称scAAVrh74.MHCK7.hSGCB）是一款针对肢带型肌营养不良症（LGMD）的基因疗法，同样结合MHCK7启动子，向骨骼、心脏和横膈膜肌肉传递人类SGCB基因的功能性副本，来恢复肌肉组织中的β-肌聚糖蛋白水平。
LGMD2E是一种由于缺乏β-肌聚糖蛋白而导致的毁灭性单基因神经肌肉疾病，缺少表达β-肌聚糖蛋白的基因是该疾病进行性变性和寿命缩短的唯一原因。患者的主要症状为渐进性肌无力，通常症状从臀部和肩部开始，逐渐扩展到四肢，目前尚无LGMD2E的治疗方法或治愈方法。
SRP-9003的构建旨在向骨骼肌和心肌牢固地传递一种编码导致LGMD2E缺失的β-肌聚糖蛋白的基因。SRP-9003的临床试验中，低剂量组（组1）的3名受试者接受剂量为5x10^13vg/kg的一次性SRP-9003输注，高剂量组（组2）的另外3名受试者的一次输注剂量为2x10^14vg/kg。
与基线相比，低剂量组在6个月时NSAD平均增加3.0，18个月时为5.7；高剂量组在6个月时平均增加3.7。此外，两组所有6例患者在所有功能性测量中都继续显示出较基线水平的改善，包括肌营养不良评估（NSAD）、起身时间、四阶爬升、100米步行测试、10米步行测试。自2020年6月公布一年更新数据以来，没有观察到新的药物相关安全信号，也没有观察到血小板计数下降至正常范围之外或补体激活的迹象。
AAV的治疗优势
Sarepta公司的SRP-9001和SRP-9003使用了从非人灵长类动物中分离的AAVrh74载体来进行靶向运输，并由MHCK7启动子驱动转基因的表达。AAVrh74载体对肌肉组织有高度亲和性，这一载体的优势是能够在肌肉中引起转基因的强力表达，不会穿过血脑屏障进入中枢神经系统。而且，较少患者体内存在针对这一病毒载体的免疫力，具有比其他人类AAV载体更低的免疫原性率。MHCK7启动子则能够在骨骼肌、心肌和膈肌中驱动转基因表达，并增强转基因在心脏中的稳定表达。
▲AAVrh74病毒载体（图片来源：investorrelations.sarepta.com）
目前，Sarepta公司虽然已有两款外显子跳跃疗法获得FDA的批准，但是它们的局限性在于只能对抗肌萎缩蛋白基因特定区域上出现突变的DMD患者有用，所以获批的Exondys 51只能治疗大约14%的DMD患者，而Vyondys 53只能治疗8%的DMD患者。基因疗法的优势在于，无论患者的基因突变出现在抗肌萎缩蛋白基因的位置，它都能够带来疗效。
基因疗法将表达正常功能抗肌萎缩蛋白的转基因装在腺相关病毒（AAV）载体中，然后将这些病毒注入到患者体内。它们能够将表达抗肌萎缩蛋白的基因导入患者的肌肉细胞中，让它们成为生成抗肌萎缩蛋白的“体内工厂”。由于编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因是人类基因组中最大的基因之一，而递送基因疗法的AAV病毒载体能够容纳的基因长度有限，因此，目前装载进入AAV载体的DMD转基因表达的是称为“微抗肌萎缩蛋白”的简化版抗肌萎缩蛋白。
▲全长抗肌萎缩蛋白（a）和基因疗法表达的几种微抗肌萎缩蛋白（b）（图片来源：doi.org/10.1038/s41582-019-0203-3）
关于Sarepta Therapeutics
Sarepta Therapeutics是一家总部位于Cambridge，Massachusetts的医学研究和药物开发公司，致力于发现和开发基于RNA药物、基因治疗药物和其他遗传疾病的医学方法，用于治疗神经肌肉系统的罕见疾病。Sarepta Therapeutics是一家总部位于Cambridge，Massachusetts的医学研究和药物开发公司，致力于发现和开发基于RNA药物、基因治疗药物和其他遗传疾病的医学方法，用于治疗神经肌肉系统的罕见疾病。Sarepta Therapeutics是DMD领域的领导者，拥有丰富的研发管线。除了目前推进较快的SRP-9001和SRP-9003，该公司还与法国非营利组织Genethon合作，正在进行一项通过AAV2载体递送微型抗肌萎缩蛋白的临床前研究。此外，Sarepta已与杜克大学签署了合作协议，将共同开发基于CRISPR/Cas9的DMD基因编辑疗法。
参考资料：
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