Nature子刊：美国罗格斯大学刘东方团队开发CD147/GPC3双特异CAR-NK，显示出对肝癌强大治疗潜力丨医麦客观察
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2020年10月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，嵌合抗原受体（CAR）技术在免疫治疗血液系统恶性肿瘤领域表现出巨大发展前景。然而，如何将CAR转化为安全有效的肿瘤治疗生物制品仍面临着诸多挑战。
2020年9月23日，Nature Communications上刊登了一篇来自美国新泽西罗格斯大学刘东方研究团队的研究，文章中提出了一种CD147/GPC3 CAR细胞疗法，具有治疗肝细胞癌（HCC）的潜力。在体内和体外研究中，该疗法均显示出对HCC细胞的杀伤性，且没有引起严重的靶向毒性。
CD147/GPC3 CAR疗法的有效性
当前已有研究表明，CD147过表达可能与肿瘤细胞迁移和胞外信号调节激酶通路的激活有关。刘东方研究团队发现，CD147表达与HCC患者的生存率呈显著的负相关，因此CD147是一种HCC有效的靶点。
在体外研究中，研究人员发现CD147 CAR修饰的免疫细胞（CD147 CAR-T/NK）可以杀伤多种HCC细胞系（包括SK-Hep1、Huh7和HepG2等）。
▲ CD147 CAR-T/NK特异性杀伤肿瘤细胞（图片来源：Nature Communications）
为评估CD147 CAR-T/NK是否能在体内杀伤HCC，研究采用两种不同的异种移植小鼠模型，结果显示CD147 CAR-T/NK在体内能够有效抑制肿瘤进展、延长小鼠模型的寿命、体重组间无显著差异，并且具有耐受良好。
▲ CD147 CAR-T/NK在小鼠模型中的表现（图片来源：Nature Communications）
事实上，由于CD147在多种细胞类型中也有表达，例如造血细胞、上皮和内皮细胞等，CD147 CAR-T/NK存在另一个令人担忧的安全风险，就是脱靶效应。
但是CD147作为HCC的特异性靶点，具有相当的潜力。为了避免脱靶效应，刘东方团队将CD147 CAR改造成同时靶向GPC3的双特异性CAR，这种CAR细胞疗法被称为“逻辑门控”（logic-gated）CAR，即只能识别并杀死同时表达CD147和GPC3的肿瘤细胞，而不杀伤只表达一种抗原的细胞，减少了脱靶效应的风险。同时， 刘东方团队还生产人源cd147转基因小鼠，cd147-car－nk 在人源cd147转基因小鼠有疗效，而且无毒副作用。
▲ CD147/GPC3 CAR细胞选择性杀伤双抗原阳性肿瘤细胞（图片来源：Nature Communications）
值得一提的是，刘东方研究团队开发的CD147 CAR-NK细胞具有提供同种异体“off-the-shelf”（现货 ）细胞制品的潜力。
此外，与用于HCC的其他CAR-T细胞免疫疗法相比，研究开发的CD147 CAR修饰的免疫细胞具有三个明显的优势。首先，研究表明，CD147分子可以用作CAR介导的体内外免疫疗法的有效靶标。其次，CD147 CAR-NK-92MI具有高特异性和可耐受的毒性。第三，CD147 CAR-NK细胞用于CD147上调的各种肿瘤具有治疗潜力。
CD147
CD147是一种属于免疫球蛋白超家族的糖基化单次跨膜蛋白，它在体内分布非常广泛。存在于机体不同系统中的CD147能够参与各种不同的生理过程中，并具有多种不同的生理功能。
在多种恶性肿瘤中，CD147呈现高水平表达，并通过诱导基质金属蛋白（MMPs）的产生，实现对肿瘤生长、浸润及转移的促进作用。但令人担忧的是，CD147在多种细胞类型中也有表达，例如造血细胞、上皮和内皮细胞等，表达水平不同。
因此刘东方团队开发的CD147/GPC3 CAR细胞疗法具有特异性识别肿瘤细胞的能力，使得CD147的利用更为安全可靠。这项研究结果也为基于CD147 CAR的免疫细胞疗法的临床开发打下了基石。
作者简介
目前，刘东方博士的研究主要集中于：CAR-T/NK细胞的免疫生物学、免疫受体、CAR免疫疗法、HIV特异性CTL在慢性HIV和相关恶性肿瘤中的免疫生物学；研究重点在于免疫突触生物学及其临床应用。
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参考资料：
★“柏林病人”与世长辞！肿瘤复发依然是一大难关，CAR-T细胞如何解决？丨医麦猛爆料
★突破！首个中枢神经系统白血病CAR-T临床研究项目取得突破性进展丨医麦猛爆料