细胞疗法制造领域取得重大进步，全封闭、模块化系统设施即将落地中国丨医麦新观察

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2020年10月31日/医麦客新闻 eMedClub News/--细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy，CGT）是一个快速发展的领域，对一系列疾病具有巨大的治疗潜力。在各类基因和细胞治疗会议上，每年都会讨论最新的趋势和发展。CGT的两个主要增长领域是遗传性疾病的基因疗法和同种异体CAR-T细胞疗法正在成为可能。当然，目前还未有同种异体的CAR-T细胞产品获批上市。

世界范围内已经上市的3 种 CAR-T 产品（自体）分别是诺华的 Kymriah、吉利德/Kite的Yescarta 和Tecartus。根据诺华和吉利德发布的财报，总体来说，由于包括大规模生产工艺在内的种种限制，CAR-T细胞的患者普及率并不高，尽管销售额同比去年都有所增长，但是都没有达到预期的销售成绩。

当然，CAR-T细胞治疗的临床诊疗需求和市场前景毋庸置疑，因此依然吸引了众多企业和机构的研发热情，并且目前还有多款极具潜力的候选产品已经进入FDA的上市日程。中国CAR-T市场的空缺在今年也迎来了里程碑式的进展，复星凯特的阿基仑赛注射液（FKC876），药明巨诺的JWCAR029（瑞基仑赛）都已经提交上市申请；临床申报方面，至今也已经有40余项CAR-T细胞项目递交临床申请，涉及27家公司，获得临床批件的有29项。

中国一直是开发CAR-T疗法的主要国家，近年来，随着政策的支持和技术的革新，已经在包括CAR-T在内的细胞治疗领域占据了领先地位。目前全球的CAR-T临床试验主要都集中在中美两国进行，大多处于早期临床Ⅰ-Ⅱ期，占全部进行中的临床试验的比例超过80%。从临床实验进展阶段来看，中美两国在进行中的临床试验进展区别不大，均以Ⅰ-Ⅱ期临床为主。

▲ 图片来源：万联证券

随着越来越多的候选产品进入临床和商业转化阶段，符合临床和商业规范的大规模生产制造以及生产工艺的改进已经是个老生常谈的问题，而其最大的挑战之一就是需要封闭式自动化的细胞处理。

细胞疗法制造领域的重大进步

以CAR-T细胞疗法现有的生产流程为例，开放的过程中存在很多造成产品可变性的机会，从而可能阻碍疾病恢复。总的来说，当前的细胞疗法制造过程缺少特定的细胞治疗设备，劳动强度大，并且具有许多开放的手动程序，涉及许多不同的操作人员，耗费大量时间的同时也对操作人员的专业度要求高，因此，保持产品的一致性始终是一个问题。如果扩大规模，这些需求还会进一步增加。

▲ 细胞治疗的流程

因此，封闭的自动化过程对于安全和合规性至关重要，理想情况下，自动化可以缩短细胞处理和分析的时间并提高效率。此外，自动化减少了人员接触，节省劳动力的同时也使跟踪过程更容易。

当然，该领域制造业发展体系中的其他痛点，例如专利期限、专利混乱、研发成本高等，都进一步限制了CAR-T等细胞疗法的发展。另外，开发可被广泛患者使用的疗法也是目前的当务之急，因为供单一患者使用的自体产品有限，保质期短且产品可变性较大。事实上，新的法规指南也增加了对高质量和可持续供应的要求。

幸运的是，细胞疗法制造领域取得的两项重大进步，封闭式制造系统的开发和一次性使用技术（Single Use Technology，SUT）的发展，显著降低了成本并提高了效率。而基于此的一个典型的例子就是Thermo Fisher Scientific（赛默飞世尔科技）开发的一款专门用于细胞治疗生产的全封闭、模块化的多功能细胞处理系统Gibco™ CTS™ Rotea™逆流离心系统。

开发封闭式制造系统，旨在最大程度地减少污染风险并减少了对ISO标准洁净室的需求，同时还降低了洁净室的空间成本。结合数字化连接，这些系统实现了可重复、可跟踪和符合GMP的生产流程。而模块化设计则提高了仪器的效率和实用性，可以为每个过程步骤选择或设计最适合的程序来优化整个制造过程，像细胞扩增等耗时的过程可以与缓冲液更换和细胞浓缩之类的快速过程分开，从而将设施和固定设备的投资减少多达70％。最后，这些系统有助于避免工艺开发延迟，因为它们从研究到工艺开发和商业制造都使用相同的系统，这有助于避免与系统变更相关的工艺延迟。

SUT的发展则减少了污染的风险，其缩短了设备的周转时间，从而加快开发速度，还有助于建立控制平台和可复制的过程，从而使CGT开发者可以更有效地扩展其解决方案从而通过临床试验和商业生产。

Gibco CTS Rotea逆流离心系统是一个紧凑的台式系统，具有灵活性，并具有用户可编程的软件，可创建和优化用于细胞分离、浓缩、洗涤、缓冲液更换和冷冻保存的各种方案，极大的节省了空间和成本，在C级制造工厂中运行的封闭式系统可以将开放式处理系统所需的B级实验室空间缩小90%。

①开放式全人工操作

②封闭式整合型全流程自动化处理体系

③模块化、封闭式集中培养的自动化处理体系

该系统的浓缩液产量低至5mL，自动化工艺在保持细胞活力的同时细胞回收率超过95％。该系统使用封闭的一次性工具包，可以进行无菌处理，而开放平台通信一体化结构（OPC-UA）界面则可以连接到符合FDA 21 CFR Part 11的系统。

所包含的软件使用图形用户界面（GUI），并且能够针对每个应用程序微调方案参数。该软件可以在没有实体系统的情况下模拟方案，以便进行故障排除。通过这种方式，用户可以确定特定方案所需的装袋体积和运行时间。

逆流离心通过施加与离心力相反的恒定流动力将细胞悬浮在流化床中，以提供传统离心机无法实现的功能。液体悬浮细胞被温和地浓缩而不会在圆锥体中形成颗粒，然后快速有效地进行清洗。由于死细胞细胞密度低，可以被移除，从而在交付前优化了细胞生存能力。不同大小的细胞类型可以通过调整离心速度和流速以产生力的不平衡来分离。

最近的一项研究通过整合现有和新开发的平台(模块)，尝试了一种用于CAR-T细胞疗法制造的新型半自动化封闭式模块化系统。它通过TruBio™软件和DeltaV™分布式控制系统(Emerson)对这些模块进行整合和控制。用于小规模工艺流程的DeltaV™PK控制器可以独立运行，也可以作为大型系统的一部分运行。研究发现这一工艺流程缓解了目前细胞疗法生产制造过程中面临的挑战，同时也降低了治疗的成本，使患者更容易获得这些疗法。

▲用 CTS™ Rotea™将单采样本加工成外周血单核细胞（PBMC）

基于该系统，研究人员演示了用于T细胞分离，慢病毒转导，T细胞收获和磁珠去除制剂的方案。他们能够从多个捐赠者的新鲜和冷冻白细胞中生产有效的CAR-T细胞，并以极好的细胞回收率进行冷冻保存。未来的工作将继续结合新技术，扩展工作流程的能力，并检查每个工作流程的可重复性。

落地中国

随着技术的进步和革新，相信行业终会攻破细胞和基因治疗（CGT）领域生产制造的瓶颈，迎来更多重磅产品的产业化。日前，Gibco CTS Rotea刚在中国重磅上市，并将于11月5日在上海中国国际进口博览会现场首发亮相，引领细胞治疗领域的全封闭、自动化、模块化生产的新浪潮。

2020年11月2日-3日，2020 BPID生物药产业发展大会将在苏州凯宾斯基酒店拉开帷幕，届时，来自赛默飞的专家也会为大家详细介绍Gibco CTS Rotea系统。未来，我们期待它能为更多细胞治疗领域的开发者解决生产制造的难题。

想要进一步了解Gibco CTS Rotea的详细信息，请点击阅读原文获取资料。

参考资料：

1.万联证券

2.https://www.thermofisher.com/cn/zh/home/clinical/cell-gene-therapy/manufacturing-solutions/rotea-counterflow-centrifugation-system.html?cid=cn-bid-soc-emedclub-rotea-txl-101620

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