疾病控制率达90%！mRNA肿瘤疫苗联合PD-1显示出强大的抗肿瘤活性丨医麦猛爆料

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2020年11月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年11月9日至14日，第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）大会将以线上会议形式举行。近日，Moderna公司在SITC 2020上公布了个性化肿瘤疫苗mRNA-4157在I期临床试验中的扩展数据。

该I期临床试验中的扩展队列包括了10例HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌（HPV- HNSCC）患者和17例转移性微卫星稳定的结肠直肠癌(MSS-CRC)患者，旨在评估mRNA-4157和Keytruda联合用药的有效性和安全性。

最新研究结果显示，mRNA肿瘤疫苗和免疫检查点抑制的联合用法能够显著增强HPV- HNSCC患者的抗肿瘤活性。

mRNA肿瘤疫苗联合免疫检查点抑制剂

mRNA-4157是一款基于mRNA的个性化肿瘤疫苗，通过对患者的肿瘤组织进行新一代测序（NGS），并通过对肿瘤细胞的基因突变进行分析，选择出最佳的Neoantigen（肿瘤新生抗原）。然后靶向该新抗原设计mRNA肿瘤疫苗，该疫苗注射到人体中后，能够指导人体的细胞生成新抗原，从而激发免疫系统的应答。

▲ 个性化癌症疫苗过程（图片来源：Moderna公司）

同时，免疫检查点抑制剂能够消除肿瘤对T细胞的免疫抑制，因此肿瘤疫苗和免疫检查点抑制的联合用法被认为能够产生协同作用，增强抗肿瘤效果。

在Moderna公司最新公布的数据中，数据显示：在所有剂量水平下，mRNA-4157和Keytruda联合用药拥有良好的耐受性，不良事件等级通常较低且可逆；在HNSCC队列中，根据RECIST 1.1标准对肿瘤缩小进行评估，表明患者对mRNA-4157和Keytruda联合用药产生了应答；MSS-CRC队列中，未观察到患者产生应答。

▲ 一名患者肿瘤缩小（图片来源：Moderna公司）

mRNA-4157与Keytruda联用治疗HPV- HNSCC的队列中（n=10），总缓解率（ORR）为50％（5/10），其中2名患者达到了完全缓解（CR）；中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月；疾病控制率（DCR）为90％（9/10）。

mRNA-4157激发免疫系统的T细胞反应，而免疫检查点抑制剂Keytruda能够消除肿瘤对T细胞的免疫抑制，这两种疗法的组合产生协同效应，增强抗癌效果。而此前公布的Keytruda单药治疗ORR为14.6%，mPFS为2.0个月。大幅增长的ORR和mPFS展示了mRNA疫苗在治疗癌症方面具有强大的潜力。

基于该数据，Moderna公司表示将继续扩大HPV- HNSCC的队列。

肿瘤疫苗三大类

在癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织/正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。

这些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是Neoantigen（肿瘤新生抗原），通常对每个患者的癌症都是独特的，并且不存在于任何健康的细胞或组织中。

个性化癌症疫苗的开发策略是发现肿瘤中的新抗原，并开发靶向这些新生抗原的产品，以激发患者对肿瘤产生特异性免疫反应。目前的个性化肿瘤疫苗技术平台主要分为3类，RNA/DNA疫苗，多肽类疫苗和树突状细胞（DC）疫苗。

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但迄今为止，只有一种治疗性肿瘤疫苗（DC疫苗，Sipuleucel T）获得批准，就是DENDREON公司的DC疫苗Sipuleucel T，于2010年4月获得美国FDA批准用于治疗阉割抗性（激素难治性）前列腺癌（CRPC）。

树突状细胞(DC)是目前发现功能最强的专职抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)，其抗原呈递功能远强于巨噬细胞、B细胞等其他抗原呈递细胞，具有强大的激活CD8+、CD4+T细胞的能力，并能分泌多种细胞因子参与免疫调节与应答。DC可在体外进行培养或负载各种肿瘤抗原，激活后进一步回输给患者。

相关临床研究的结果显示，应用负载肿瘤抗原的DC细胞，能够激发机体产生肿瘤特异性的细胞毒性T淋巴细胞，从而有效地杀伤肿瘤细胞。此外，DC细胞能够建立起持久的抗肿瘤的特异性免疫应答，在机体的抗肿瘤免疫中起着十分重要的作用。

此外，也有不少多肽类疫苗的研究显示出强大的抗肿瘤活性。

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参考资料：

1.https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-clinical-updates-personalized-cancer-vaccine

2.https://investors.modernatx.com/static-files/a79f9ce0-02f6-4ea8-8a8b-2d9f4ddcc531

3.药明康德：疾病控制率达90%，mRNA癌症疫苗/Keytruda组合早期临床结果积极

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