4-1BB/5T4双抗即将进入临床开发阶段，国内哪些公司还在关注丨医麦猛爆料

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2020年11月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年11月16日，Aptevo Therapeutics和Alligator Biosciences宣布，将推进4-1BB/5T4双抗ALG.APV-527的I期临床开发。两家公司预计将在2021年上半年提交临床试验授权，以便在欧盟多个地点启动I期临床开发。

Aptevo总裁兼首席执行官Marvin White表示：“我们很高兴现在将ALG.APV-527纳入临床，最近APVO436在该I期临床试验第6组的两名患者的完全缓解数据，表明了我们ADAPTIR平台的潜力。ALG.APV-527展示了我们ADAPTIR平台在生产双特异性抗体方面的多功能性，产生的双特异性抗体具有独特的作用机制、与传统抗体更一致的治疗特性，包括延长的半衰期、可取的抗体样的生产特征、优化能力和稳定性。” 

Alligator Bioscience首席执行官Per Norlén表示：“Aptevo的临床候选药物APVO436与ALG.APV-527基于相同的ADAPTIR平台。我相信，APVO436 I期试验中观察到的反应数据验证了ALG.APV-527的潜在治疗能力，并进一步增强了我们的观点，它有可能成为成功的癌症疗法。” 

ALG.APV-527：靶向4-1BB/5T4

ALG.APV-527是一种新型的免疫治疗双特异性候选药物，ALG.APV-527设计为同时靶向5T4和共刺激受体4-1BB（CD137），以促进有效的，肿瘤定向的免疫T细胞活化。

5T4是在许多不同类型的恶性肿瘤上表达的肿瘤抗原，包括非小细胞肺癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、卵巢癌和宫颈癌以及间皮瘤。相反，5T4在成人正常组织中的表达有限，使其成为癌症免疫疗法的诱人靶标。

2017年7月，Aptevo Therapeutics与Alligator Bioscience签署了关于合作开发ALG.APV-527的协议。该抗体的开发是基于Alligator bioscience最初的双特异性候选药物ATOR-1016。

2020年11月9日，Aptevo在第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上展示了ALG.APV-527的海报。数据显示，ALG.APV-527具有选择性刺激和增强肿瘤中T细胞反应的潜力，而不会刺激身体其他部位的免疫系统，并在体内动物模型中有效抑制了肿瘤。这些发现支持了其总体潜力，可以引发具有较少不良事件的有效靶向肿瘤的免疫反应。

4-1BB

4-1BB也被称为CD137，最初于1989年鉴定，是T细胞表面一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFR），由肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）基因编码。

人4-1BB位于染色体1p36，全长255aa，包含17aa信号肽、169aa的胞外区、27aa跨膜区（p.187–213）和42aa的胞内区。小鼠4-1BB位于小鼠4号染色体75.5 cM位置，与人4-1BB大约有60%的序列相似性。

4-1BB是在活化的CD4+ 和CD8+ T细胞、NKT、NK细胞、DC、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞以及Tregs上表达的诱导型共刺激受体。除了在APC和Foxp3+ Tregs上4-1BB组成型表达，大多数情况下，细胞活化后表面诱导表达4-1BB。

利用4-1BB-/-敲除小鼠的多项研究发现4-1BB对维持免疫稳态具有重要作用，且对抗肿瘤免疫记忆至关重要。同时，4-1BB通路的重要性也在已经上市的CAR-T细胞疗法中得到了证实。

国内4-1BB抗体玩家

天演药业——ADG106

天演药业于2018年11月宣布，其自主研发的针对4-1BB靶点的激动型全人源单克隆抗体ADG106获得NMPA的临床试验批件，开展I期临床以评估ADG-106 作为单一药物治疗实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性。

2018年7月10日，美国FDA批准ADG106开展药物临床试验，用于治疗晚期实体肿瘤和非霍奇金淋巴瘤。

2020年5月29日，天演药业在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以壁报形式展示ADG106的中国I期临床试验的初步积极结果。

智康弘义——WBP3425

2019年10月23日，无锡智康弘义申报临床的4-11BB抗体WBP3425获得NMPA受理，成为国内第二家申报该靶点抗体的公司。之后于2019年底获得临床试验批件，拟用于实体瘤治疗。

怀越生物——PE0116

2020年4月16日，上海怀越生物4-1BB抗体药物PE0116的临床试验申请获得NMPA受理，受理号为CXSL2000070，成为国内第三款申报临床的国产4-1BB抗体。2019年AACR会议上，PE0116披露了临床前评估数据，为一种Fc cross-linking依赖性的4-1BB激动剂抗体。

科望生物——ES101

2019年2月25日，科望生物宣布双特异性抗体ES101获得中国药监局审评中心（CDE）临床试验默示许可，将在中国开展临床试验。ES101是一个全球首创、四价双特异性抗体，它同时靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB诱导的T细胞激活依赖于药物与PD-L1在肿瘤微环境中的结合。

2019年2月19日，ES101项目的美国合作伙伴Inhibrx宣布在美国完成第一例病人给药。这意味着ES101双特异性抗体将在中美两地开展临床试验，有望惠及全球癌症患者。

基石药业——ND021

基石药业从Numab获得的ND021，是一种针对PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HSA）的单价三特异性抗体片断分子。根据协议，基石药业将为ND021的研发提供资金直至完成初步Ib期临床试验，同时基石药业将在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）、韩国和新加坡拥有独家开发和商业化ND021的权利。

洛启生物——PD-L1/4-1BB

2019年12月31日，洛启生物PD-L1/4-1BB纳米双抗专利公开。

华海药业——HOT-1030

2020年9月25日，华海药业发布公告，其在研的 HOT-1030 获批临床，HOT-1030 注射液是一种以4-1BB为靶点的单克隆抗体，拟用于治疗晚期恶性实体肿瘤。

齐鲁制药——QL1806注射液

2020年9月8日，齐鲁制药1类新药QL1806注射液获国家药监局临床试验默示许可，拟用于多种恶性肿瘤的治疗。QL1806是齐鲁美国子公司QLSF Biotherapeutics研发的一款4-1BB单抗(专利号:WO2020142624)。

临床前研究显示其在小鼠肿瘤中具有抗肿瘤活性，最大耐受剂量（MTD）大于265mg/kg。目前 QLSF Biotherapeutics除4-1BB单抗外，还包括4-1BB×PD-L1双抗QL301。

礼进生物——LVGN6051

2020年10月16日，礼进生物的LVGN6051在中国获批临床，拟开发用于局部晚期或转移性恶性肿瘤的治疗。LVGN6051是礼进生物开发的一款靶向4-1BB的单克隆激活性抗体。它可通过激活CD137信号转导刺激NK细胞和T细胞增殖并产生抗肿瘤活性，产生持久的记忆应答。

百利药业——GNC-038、GNC-039、GNC-035

2020年9月4日，GNC-038四特异性抗体临床试验申请获得NMPA默示许可。GNC-038则是百利药业GNC（Guidance navigation and control）平台下首个进入临床的候选药物，为四特异性结构的“靶向免疫”抗体，可同时靶向四个抗原（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19），临床拟用于血液瘤和实体瘤的治疗。

2020年6月29日，其临床试验申请获得NMPA受理，也是首个申报临床的四特异性抗体。另外，百利药业旗下的GNC-039和GNC-035也是靶向4-1BB的四特异性抗体。2020年10月15日，百利药业GNC-039四特异性抗体的临床试验申请获得NMPA受理。

目前，全球范围内还没有靶向4-1BB的抗体药物获批上市，最后谁将拔得头筹呢！未来，让我们拭目以待！

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/aptevo-therapeutics-and-alligator-bioscience-advancing-the-bispecific-4-1bbx5t4-antibody-alg-apv-527-into-phase-i-clinical-development/

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